随访5年：遗传性骨骼疾病儿童接受生长激素治疗后身高显著改善

编者按：

遗传性骨骼疾病（GSD）是一组由影响骨骼的遗传改变引起的复杂遗传性疾病，总发病率约为1/5000。根据国际骨骼发育不良协会2023年修订的分类标准，GSD采用基于临床表型、影像学检查和分子病因的二元命名方法进行分类，包括41个组别、771种疾病、涉及552种致病基因，这类疾病具有复杂的基因型-表型关系以及显著的临床和遗传异质性。GSD治疗主要是对症治疗，促进生长是对症治疗的关键。目前重组人生长激素（rhGH）治疗GSD的研究主要基于病例报告，缺乏长期治疗经验。

近期，来自广西医科大学第二附属医院的陈少科教授和范歆教授联合在Scientific Reports发表研究，评估了不同类型GSD患儿rhGH治疗的疗效，结果显示：GSD患儿的主要表现为身材矮小、不同程度的骨骼畸形和特殊面容。与未治疗的GSD患儿相比，接受rhGH治疗的患儿显示出不同程度的身高改善。

研究方法：

这项回顾性研究纳入2019年8月至2024年9月在广西医科大学第二附属医院随访的GSD患者。纳入标准：（1）年龄小于18岁；（2）经基因检测确诊携带致病基因变异，并且符合国际骨骼发育不良协会制定的2023年修订版GSD诊断标准，该标准包括：a）伴有显著骨骼病变的疾病，如骨骼发育不良/骨发育异常、代谢性骨病或骨骼畸形；b）该疾病须经同行评审发表，且收录于PubMed、OMIM或其他生物医学档案/数据库；c）该疾病须通过系谱或无关家族的相同表型或分子分析（突变或连锁分析）证实的遗传基础；d）该疾病须具有独立病因。（3）接受rhGH治疗且无rhGH治疗禁忌症的GSD患者（治疗前身高SDS低于-2，剂量参考特发性矮小症专家共识）。

研究结果：

1. 患者的人口学及基线特征

纳入80例GSD患儿，其中男性51例，中位年龄为4.88岁（0.25 - 13.67岁）。多数患儿表现为身材矮小（65/80, Ht SDS < -2），其中61.3%为重度身材矮小（Ht SDS < -3），治疗前中位Ht SDS为-4.46。65.0%的患儿观察到特殊的面部特征，包括鼻部异常（43.8%）、前额异常（38.8%）、眼部异常（32.5%）。41.3%的患儿观察到骨骼外表现，主要包括运动发育迟缓、听力障碍和视力障碍。

19例患儿有产前临床记录，包括宫内生长受限（10/19）和胎儿四肢长骨短（16/19），其中7例同时存在以上两种症状。23例患儿有类似疾病家族史，另有2例为领养儿童。除2例患儿在初诊时已进入青春期，其余患者均处于青春期前。携带COL11A2基因突变的10号患者Ht SDS为-3.61，携带FBN1基因突变的39号患儿Ht SDS为2.83。

表1：80例GSD患儿的基线特征

2. 遗传性骨骼疾病患儿的基因型分布

所有GSD患儿均接受全外显子组测序分析和家系验证，共鉴定出33个致病基因，涉及95个变异。其中，57例为常染色体显性遗传，16例为常染色体隐性遗传，7例为性染色体连锁遗传。按病例数计算，检出频率最高的3个基因依次是COL2A1（15.0%）、FGFR3（15.0%）、CUL7（8.8%）。根据ACMG/AMP变异评估指南，89个变异归类为可能致病性或致病性，6个变异归类为临床意义不确定，这些变异中有29个此前未见报道。分析变异来源显示，有32个新发变异。在检测到的致病基因变异类型中，主要为错义变异（55.7%），其次是无义变异（22.1%）、剪接位点变异（6.3%）、移码突变（6.3%）、其他类型变异（6.3%）和缺失（3.2%）。

根据致病基因在骨骼生长板发育相关通路中的作用进行分类，发现与细胞外基质维持通路相关的基因数量最多（53.8%）。根据《遗传性骨病分类学：2023版》提出的标准，鉴定的致病基因与20组遗传性骨骼疾病（GSD）相关。最常见的两组是II型胶原蛋白疾病（与COL2A1基因相关，15.0%）和FGFR3软骨发育不良（15.0%），其次是肢端发育不全症（12.5%）。

图1：80例GSD患儿生长板发育相关不同通路的致病基因分布

3. 身材矮小是遗传性骨骼疾病患儿最突出的临床特征

根据与生长板发育相关通路的基因，将患儿分为五组：细胞外基质维持组（n=43）、旁分泌信号组（n=20）、基本细胞过程组（n=15）、细胞内通路组（n=1）、表观遗传调控组（n=1）。细胞外基质维持组、旁分泌信号组和基本细胞过程组患者数量最多，总计78例（97.5%），这3组最突出的表型特征均为身材矮小。3组的基线年龄存在显著差异，细胞外基质维持组的基线年龄显著大于旁分泌信号组和基本细胞过程组（p = 0.029; p = 0.039）。3组的平均Ht SDS分别为-3.25±2.48、-3.01±1.65、4.37±1.42，各组之间存在显著差异，基本细胞过程组的Ht SDS显著低于细胞外基质维持组和旁分泌信号组（p = 0.024; p = 0.017）。在基本细胞过程组中，具有产前表型的患儿比例显著高于其他两组（9/15, 60.0%, p < 0.05）。

图2：细胞外基质维持组、旁分泌信号组和基本细胞过程组GSD患儿的Ht SDS对比

4. 遗传性骨骼疾病患儿接受生长激素治疗后Ht SDS显著改善

30例患儿（17例男性，13例女性）接受rhGH治疗，开始治疗时的中位年龄为4.92岁，治疗前平均Ht SDS为4.38 ± 1.01。检测到的致病基因如下：胶原基因（包括COL2A1, COL9A3, COL27A1, COL11A1, COL11A2; 36.7%）、CUL7基因（23.3%）、FGFR3基因（16.7%）。中位治疗时间为2.25年（0.33 - 8.92），rhGH给药剂量为短效rhGH 0.1 - 0.2 IU/kg/d（24例）、长效rhGH 0.13 - 0.22 mg/kg/w（6例）。GSD患儿接受rhGH治疗后的Ht SDS较治疗前显著增加，ΔHt SDS为0.93 ± 0.76（p < 0.001）。未治疗的GSD患儿经中位随访2.63年，ΔHt SDS为-0.46 ± 0.55。

24例患儿完成至少1年的治疗，17例患儿完成至少2年的治疗。治疗1、2年后的ΔHt SDS分别为0.66 ± 0.42、0.84 ± 0.52，较治疗前具有显著差异（p均< 0.001）。部分患儿经rhGH治疗后下肢长标准差评分（ΔLL SDS）显著增加（p = 0.018, p = 0.019），坐高与下肢长比率（ΔSH/LL）没有显著差异。

图3：GSD患儿在rhGH治疗前、治疗期间、随访结束时的Ht SDS比较

表2：接受rhGH治疗的GSD患儿身高和身体比例的对比

接受rhGH治疗的GSD患儿分为基本细胞过程组（n = 10）、细胞外基质维持组（n = 14）、旁分泌信号组（n = 6），这3组治疗后的ΔHt SDS分别为1.34 ± 0.78、0.71 ± 0.69、0.79 ± 0.73（p < 0.001; p = 0.002; p = 0.047）。6例3M综合征（CUL7基因突变）患儿在治疗1年后的平均ΔHt SDS为1.31 ± 0.71（p = 0.006））。1例治疗8.92年的患儿ΔHt SDS达到2.25，4例患儿达到成年身高。

研究结论：

这项涉及80例GSD患儿的研究显示，患儿主要表现为身材矮小、不同程度的骨骼畸形和特殊面容（包括三角脸、人中异常、前额异常等），揭示了不同基因型的患儿在临床表型和特征方面存在显著异质性。部分GSD患儿通过早期rhGH治疗后身高得到改善，rhGH的疗效与骨骼疾病的类型相关，与基本细胞过程相关基因突变的患儿在早期rhGH治疗后身高明显改善，长期疗效（尤其是成年身高）仍需进一步研究。

参考文献：

Huang YY, Peng Y, Li C, et al. Genetic skeletal disorders: phenotypic-genotypic characteristics and RhGH therapy responses of a pediatric cohort. Sci Rep, 2025, 15(1): 20717.