IHC人群存在显著肝损伤的比例超35%，应积应积极抗病毒治疗

编者按：

2022年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》更新后，既往非活动性HBsAg携带状态（IHC）人群被分为两部分，一部分是HBV DNA阳性，且< 2000 IU/mL的患者，被调整为"不确定期"，由于这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能需要抗病毒治疗。一部分是HBV DNA阴性（< 20 IU/mL）的患者，被称为新的"IHC"人群，针对这类人群是否需要治疗受到广泛的关注。

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队前期在EASL2025大会摘要中发表了相关研究，近期该研究成果在Virology Journal上正式发表，表明无论是HBV DNA阴性或阳性的既往IHC人群，总体存在显著肝损伤（G ≥ 2和/或F ≥ 2）的比例高达35.9%，其中HBV DNA阴性组发生显著肝损伤的比例显著高于HBV DNA阳性组（44.6% vs. 31.1%），提示这部分人群开展抗病毒治疗的必要性。

研究方法：

多中心、回顾性研究，纳入2018年1月至2023年12月在北京佑安医院及合作的机构接受肝活检的231例初治IHC人群。纳入标准：HBsAg < 1000 IU/mL、HBeAg阴性、HBV DNA < 2000 IU/mL、ALT正常（ULN：40 U/L）。患者分为HBV DNA阴性组（< 20 IU/mL）和阳性组（≥ 20 IU/mL）。不同ALT水平定义：男性低正常值< 30 U/L、高正常值30 - 40 U/L；女性低正常值< 19 U/L、高正常值19 - 40 U/L。显著肝损伤（EHI）定义为G ≥ 2和/或F ≥ 2。

研究结果：

1. 患者基线

总体患者中男性占64.9%，中位年龄为43岁（IQR: 38 - 51），95.2%（220/231）≥ 30岁。中位ALT水平为 22.0 U/L（IQR: 16 - 29），65.4%（151/231）为低正常ALT水平。中位HBsAg水平为132 IU/mL（IQR: 21 - 401）。中位HBV DNA 水平为94 IU/mL（IQR: 0 - 449），35.9%（83/231）为HBV DNA阴性，HBV DNA阳性组中位HBV DNA水平为246 IU/mL（IQR: 112 - 786）。

HBV DNA阴性组与阳性组在性别、年龄、白细胞计数、HBsAg或ALT水平无显著差异，但HBV DNA阴性组LSM显著较高（6.1 vs. 5.3 kPa, P = 0.002），血小板水平更高（187±58 vs. 213±57, P = 0.001），非侵入性肝纤维化标志物（FIB-4和APRI）同样较高（P < 0.05）。

在187例接受瞬时弹性成像（TE）检查的患者中，57.2%（107/187）患者有脂肪性肝病（FLD），CAP均值为259±46 dB/m，中位LSM值为5.55 kPa（IQR: 4.53 - 6.7）。

患者基线

2. HBV DNA阴性IHC人群显著肝损伤和肝纤维的比例均显著高于阳性组

大部分IHC人群表现出轻度肝脏炎症（G1：81.8%，189/231），显著肝脏炎症（G ≥ 2）的占16.5%（38/231），其中包括G2（15.6%，36/231）和G3（0.9%，2/231），未检测到G4。相比之下，进展期肝纤维化（F ≥ 2）更为常见，占29%（67/231），包括F2（18.6%，43/231）和F3（10.4%，24/231），而轻度肝纤维化（F1）占56.3%（130/231）。

IHC的总体肝组织学病理情况

值得注意的是，总体患者中符合EHI定义（G ≥ 2和/或F ≥ 2）的占35.9%（83/231），而HBV DNA阴性组EHI的比例显著高于阳性组（44.6% vs. 31.1%; P = 0.04）。肝纤维化分期是导致EHI的主要因素，HBV DNA阴性组F ≥ 2的患者比例约为HBV DNA阳性组的两倍（42.2% vs. 21.6%，P < 0.001）。虽然HBV DNA阳性组显著肝脏炎症（G ≥ 2）的比例更高（18.2% vs. 13.3%，P = 0.32），但差异无统计学意义。

按HBV DNA（A）和年龄（B）分组的IHC的肝组织学病理情况

3. HBV DNA阴性状态与进展期肝纤维化相关，特别是在30岁以上的患者中

年龄分层分析，不同HBV DNA状态在年轻患者（< 30岁，n = 11）中，未观察到G期、F期或EHI的组间显著差异。在≥ 30岁患者（n = 220）中，HBV DNA阴性状态仍与EHI比例升高相关（44.9%[33/78] vs. 31.0%[44/142]；P = 0.04），这主要是与肝纤维化有关（F ≥ 2：42.3% vs. 21.1%，P < 0.001)。表明HBV DNA阴性状态与进展期肝纤维化相关，特别是在30岁以上的患者中。

年龄≥ 30岁IHC的肝组织学病理情况

在≥ 30岁IHC队列（占95.2%）中，31%（79/220）出现EHI。仅12.7%（10/79）的EHI患者符合NASH标准。多因素模型显示FLD状态与EHI无显著关联，表明肝纤维化主要由HBV引起而非脂肪性肝炎。

4. 建立IHC人群的显著肝损伤预测模型

多因素逻辑回归分析显示，男性（OR 3.37，P = 0.019）、HBV DNA阴性（OR 1.94，P = 0.054）、LSM（OR 1.33, P = 0.002）是EHI的潜在预测因素。LASSO回归分析后，最终预测模型纳入男性、HBV DNA阴性和LSM。EHI预测模型公式：logit（P）= -3.193 + 0.732×（男性） + 0.614×（HBV DNA阴性）+ 0.253×（LSM）。

逻辑回归分析年龄≥ 30岁IHC发生EHI的影响因素

在训练队列（n=154）中，该模型表现出稳健的区分效能，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.747（95%CI：0.658 - 0.836）。内部验证队列（n=66）进一步证实其预测的准确性较高（AUROC=0.72, 95%CI: 0.58 - 0.86）。该模型较现有预测标志物显著优化：较AST/ALT比值绝对AUROC提高21.9%（DeLong检验，P = 0.008），较FIB - 4提高25.8%（P = 0.002），较APRI提高19.5%（P = 0.011）。

模型预测，≥ 30岁男性HBV DNA阴性且LSM > 6.4 kPa组，发生EHI概率高达72.8%，显著高于≥ 30岁女性HBV DNA阳性且LSM < 6.4 kPa组（6.9%）及其他亚组（40.1%）。

（A）LASSO回归分析不同预测因素；（B）ROC曲线评估EHI的多种非侵入性诊断模型；（C）训练队列与验证队列的ROC曲线；（D）模型预测不同亚组的EHI发生概率

肝霖君有话说：

尽管当前国内指南未推荐IHC人群进行抗病毒治疗，但研究发现即使是HBV DNA阴性的IHC，仍有高达42.2%的比例存在显著肝纤维化（F ≥ 2），其比例甚至高于HBV DNA阳性者（21.6%）。所以仅凭HBV DNA水平来判断IHC人群的抗病毒治疗需求是不充分的，若未评估其肝组织状态，近半数患者可能会错失潜在的抗病毒治疗时机。

因此，对于IHC人群，尤其是30岁以上、存在显著肝纤维化进展者，积极抗病毒治疗以追求临床治愈是十分必要的。IHC通过聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）为基础的治疗可获得较高的临床治愈率，已有研究显示HBV DNA阴性的的IHC基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率可超过50%。临床治愈后不仅能显著降低疾病进展风险，且复发率低。

参考文献：

Ren S, Zheng S, Zhang X, et al. Reevaluating antiviral thresholds in HBV DNA-negative inactive HBsAg carriers: a multicenter histopathological analysis[J]. Virol J. 2025, 10: 22(1):235.