赖氨酰氧化酶样蛋白LOXL2

赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）属于赖氨酰氧化酶（LOX）家族，LOXL2 主要作为一种细胞外酶，通过催化胶原蛋白和弹性蛋白纤维的交联参与细胞外基质（ECM）的成熟和重塑。与这一功能相关的是，它参与各种生理和病理过程，如纤维化和心血管疾病。

（数据来源 Poe A, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2023）

LOXL2的表达分布

正常组织：低水平表达于胎盘、肺、心脏、皮肤等，参与生理发育和伤口愈合。

肿瘤组织：在胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、前列腺癌等多种实体瘤中显著上调，并与淋巴结转移及不良预后相关。

（数据来源 uniprot）

LOXL2的结构

LOXL2是一种分泌蛋白，蛋白包含N-端信号肽（分泌必需）；四个清道夫受体半胱氨酸富集（SRCR）域（介导蛋白-蛋白/基质相互作用）；催化域，含Cu²⁺结合位点和赖氨酰酪氨酸醌（LTQ）辅因子，负责胺氧化酶活性；C-端非催化域，参与酶原激活及核定位。

（数据来源Asthana S .Liver Int Commun. 2024）

LOXL2在肿瘤中的作用靶点

分泌的LOXL2的靶标：LOXL2引发ECM重塑，激活成纤维细胞和肿瘤细胞中的FAK信号通路。此外，它还刺激肿瘤细胞中的AKT和ERK信号通路。LOXL2氧化PDGFRβ，增强成纤维细胞中的ERK信号传导，并增加淋巴管生成因子（VEGFC和SDF-1α）的分泌。

LOXL2的细胞内靶标：LOXL2可以通过与位于质膜（即ERBB2受体和ITGA5/ITGB1整合素）或细胞质（FAK、ezrin、VIM、AKT、MARKSL1、ERK1/2、IQGAP1和ALDOA）中的各种效应子相互作用，影响不同肿瘤环境中的多种促肿瘤作用，从而影响不同的细胞过程。内质网中LOXL2和HSPA5/BiP的相互作用导致转录因子XBP1的激活，从而上调多种EMT-TF。

LOXL2的核靶标：在不同的肿瘤场景中，核LOXL2通过与各种转录因子（SNAI1、E47、KLF4和GATA6）相互作用、修饰组蛋白标记（H3K4me3和H3K36ac）以及上调不同效应子（HIF1、SMO/GLI和RAMP3）的表达来发挥其促肿瘤作用。

（数据来源 Cano A. Int J Mol Sci. 2023）

LOXL2的靶向治疗

用于阻断LOXL2对肿瘤进展的作用的策略。抗LOXL2抗体的生成、小分子抑制剂等，最终目标是干扰LOXL2的促肿瘤作用。

Simtuzumab靶向LOXL2的SRCR4结构域的人源化抗体，该抗体被用于针对不同病理的几项随机II期临床试验，但在这些试验中，抗体均未改善患者的临床结局。

（数据来源 Cano A. Int J Mol Sci. 2023）

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