肿瘤免疫逃逸的“核心帮凶”DKK1

DKK1是一种经典的Wnt信号通路抑制剂，它在许多癌症中过度表达，通常与较差的临床结果相关。DKK1通过抑制LRP5/6与Wnt的相互作用以及与跨膜蛋白KREMEN形成三元复合物来拮抗经典的Wnt信号传导，促进LRP5/6的内化。Dkk在脊椎动物发育中起着重要作用，它们局部抑制Wnt调控的过程，如前后轴模式化、肢芽发育、体节生成和眼睛形成。在成年个体中，Dkks与骨形成和骨疾病、癌症和阿尔茨海默病有关。

DKK1的表达分布

DKK1主要表达在间充质细胞中，例如子宫内膜基质细胞；在平滑肌细胞，肺泡细胞中也有少量表达。DKK1由成骨细胞和成熟的骨细胞分泌，在其他组织中也有表达，例如如胎盘、皮肤、前列腺、血管内皮和肾脏等。

（数据来源 uniprot）

DKK1的结构和其受体

DKK1是一种分泌蛋白，由266个氨基酸组成，由包含两个保守的富含半胱氨酸结构域CRD-1和CRD-2（分别也称为CYS-1和CYS-2），分别位于其氨基末端和羧基末端。CRD-1对每个DKK家族成员是特异性的，而CRD-2在所有成员中高度保守。

（数据来源 Chu HY, et al. Front Immunol. 2021）

DKK1的信号通路和调控

DKK1介导的经典Wnt信号抑制：DKK1通过与LRP5/6共受体结合并阻断Wnt结合，抑制依赖β-连环蛋白的Wnt信号，导致β-连环蛋白降解。

DKK1介导的PI3K/Akt信号激活：DKK1与CKAP4受体结合激活PI3K/Akt信号并刺激细胞增殖。当DKK1同时与LRP6和CKAP4结合时，细胞增殖进一步促进，相较于仅与CKAP4结合的情况。

DKK1激活JNK通路：DKK1与LRP5/6的竞争性结合将Fz受体转向JNK通路。

（数据来源 Jiang H, et al. Front Pharmacol. 2022）

DKK1在肿瘤免疫中的作用

DKK1通过调控非依赖β-catenin的Wnt信号通路，抑制CD45+T细胞增殖，促进免疫抑制性肿瘤微环境，有利于MDSCs扩增，从而促进肿瘤免疫逃逸。无论β-catenin依赖与否，DKK1通过阻止Wnt活化帮助癌细胞具有干细胞样特性。DKK可能通过与CKAP4受体相互作用，激活Akt信号通路，促进肿瘤细胞增殖。在过敏原激发模型中，血小板源性DKK1增强Th2反应，并增加IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的分泌，而通过减少IFn-γ的表达抑制Th1反应。

（数据来源 Chu HY, et al. Front Immunol. 2021）

DKK1的靶向治疗

Sirexatamab（DKN-01）是leaptx开发的一款靶向DKK1的单克隆抗体，结合并清除TME中的游离DKK1。DKN-01通过CKAP4和PI3K信号传导抑制Akt，减少细胞增殖，抑制MDSC细胞；减少血管生成，上调关键细胞因子，IFNy、IL-15和IL-33；上调肿瘤上的NK细胞配体，激活的NK细胞产生颗粒酶B。DKN-01在三种不同类型的肿瘤（胃癌，结直肠癌，子宫内膜癌）中表现出单药和联合用药的活性。作为单药治疗和与化疗或检查点抑制剂联合使用时耐受性良好。

（数据来源 leaptx官网）

JS015是重组人源化抗DKK1单克隆抗体，主要用于晚期恶性实体瘤的治疗。JS015能以高亲和力结合肿瘤微环境中分泌的DKK1，阻断DKK1与其配体LRP5/6的相互作用，激活Wnt信号通路。同时，JS015还能够通过结合DKK1，促进NK细胞活化、抑制髓源性抑制细胞（MDSC）活性，抑制免疫抑制信号的传导，发挥抗肿瘤作用。目前，JS015正处于临床Ⅱ期阶段。

2025年ACCR会上，DKK1单克隆抗体JS015临床研究结果以重磅研究壁报（Late-Breaking Research Poster）的形式进行了首次公布，这也是国内首个公布临床研究结果的抗DKK1单抗。JS015联合疗法在晚期胃肠道肿瘤患者治疗中显示出令人鼓舞的初步疗效。JS015联合贝伐珠单抗和化疗二线治疗晚期结直肠癌（CRC）患者，客观缓解率（ORR）为31.6%，在既往一线未接受过贝伐珠单抗的二线CRC中，观察到ORR高达80%；在未接受过系统抗肿瘤治疗的一线CRC中，ORR为100%。JS015联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗晚期胃癌（GC）患者，ORR为66.7%；以上数据提示JS015联合疗法在胃肠肿瘤值得进一步研究。

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