揭示整合空间转录组分析来剖析肿瘤相关三级淋巴结构的细胞特征

肿瘤相关三级淋巴结构 (TA-TLS) 的存在和成熟显著影响免疫激活和临床结果。2025年9月9日,重庆医科大学程斯进、张泽民、肝胆外科、分子肿瘤学国家重点实验室赵宏和北京大学zhu Linnan共同通讯在Cell Reports在线发表题为"Integrated spatial transcriptomic profiling to dissect the cellular characteristics of tumor-associated tertiary lymphoid structures"的研究论文。该研究整合了 23 例癌症的空间转录组学数据,构建了泛癌症 TA-TLS 图谱,揭示了不同成熟状态下的细胞动态和空间组织。作者发现 IgG+ 浆细胞在成熟 TLS 中优先富集,并且计算机模拟和体外分析一致表明,已鉴定的 CCL19+ 血管周围细胞可能作为与 TA-TLS 形成相关的淋巴组织组织细胞。此外,作者观察到 TA-TLS 内存在动脉内皮细胞,这些细胞在 Notch 信号抑制后可获得高度内皮小静脉样表型,并具有增强的免疫募集能力。作者的研究结果对 TA-TLS 进行了全面的细胞解剖,并阐明了 TA-TLS 形成和成熟的机制,这有望优先考虑针对 TLS 的治疗策略,并有可能将预后不良的肿瘤转化为免疫原性肿瘤。

三级淋巴结构 (TLS) 是非淋巴组织中响应慢性炎症而形成的组织化的淋巴细胞聚集体 (LA),已在多种癌症类型(肿瘤相关 TLS [TA-TLS])中观察到。这些 TA-TLS 通常与更高的肿瘤浸润淋巴细胞丰度、良好的患者预后以及对各种癌症类型的免疫检查点阻断疗法的应答相关,这表明 TA-TLS 在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。与远端次级淋巴器官 (SLO) 不同,TA-TLS 被认为是肿瘤巢附近的局部淋巴微环境,可促进免疫细胞的原位激活,并导致更快的肿瘤特异性免疫反应。因此,诱导 TA-TLS 的形成将成为一种有前景的癌症免疫治疗方法,尤其适用于缺乏足够免疫细胞浸润的"冷性"肿瘤。TA-TLS 在解剖学上与 SLO 相似,其内部的 B 细胞区被 T 细胞区包围。已确立的SLO发育机制为理解TA-TLS的形成提供了范例。该过程始于淋巴组织诱导细胞(LTi)及其与淋巴组织组织器细胞(LTo)的相互作用,从而募集各种免疫细胞并启动淋巴组织形成,最终形成成熟的TLS。然而,在人类癌症中,驱动TA-TLS生成的特定细胞成分仍不清楚。另一方面,人类肿瘤中TLS的成熟已分为三个阶段:从LA开始,以T细胞和B细胞区室化为特征的原发性滤泡样TLS(PFL),到以生发中心(GC)存在为特征的次级滤泡样TLS(SFL)。值得注意的是,不同成熟状态的TLS可以共存于同一肿瘤中,这表明肿瘤可能进化出了某些未知机制来阻止TLS成熟。受限于免疫荧光染色等传统低通量方法,T/B细胞和其他免疫细胞在先前针对TA-TLS的研究中备受关注,而淋巴样基质细胞在人类癌症中却鲜为人知。在本研究中,作者利用先进的多种肿瘤大规模空间转录组学技术,深入表征了不同成熟状态下TA-TLS的细胞组成,并阐明了各细胞组分的空间位置模式和转录组学特征。研究发现,成熟的TA-TLS倾向于产生产生IgG的浆细胞。此外,通过整合单细胞转录组学数据和细胞分辨率的空间转录组学数据,作者鉴定出CCL19血管周细胞(PvC),它们可能作为淋巴细胞(LTo)细胞募集淋巴细胞。此外,作者发现TA-TLS内存在动脉内皮细胞 (EC),这些细胞有可能通过下调NOTCH1和上调粘附相关基因而发生转化,获得高内皮微静脉 (HEV) 样表型。总而言之,作者的研究整合了不同癌症类型TLS的空间谱,提供了不同成熟阶段TA-TLS细胞组成和异质性的全面概况。这些发现确定了影响TLS形成和成熟的关键因素,有望成为潜在的治疗靶点,帮助将预后不良的肿瘤转化为免疫原性肿瘤。

图1T&B富集点的表征(图源自Cell reports)