组织因子途径抑制剂TFPI

组织因子途径抑制剂（TFPI）是一种选择性剪接的抗凝血蛋白，主要抑制凝血酶生成前的凝血起始阶段。组织因子（TF）被认为是体内最有效的促凝血因子之一，是生理性止血和病理性血栓形成的凝血过程的引发剂。TFPI的作用局限于表达TF的细胞和损伤部位，它是血友病出血的重要调节因子。

TFPI的表达分布

TFPI主要表达在绒毛外滋养层，淋巴内皮细胞，合胞体滋养层中，参与血液凝固和抗凝平衡。

（数据来源 uniprot）

TFPI的结构和其异构体

TFPI为单链糖蛋白，属于Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，由304个氨基酸组成，其结构特征是存在三个串联的Kunitz型抑制功能域，从N端到C端分别称为K1，K2，K3。

（数据来源 uniprot）

TFPI通过不同的剪切事件主要产生2种亚型，即TFPIα、TFPIβ。TFPIα、TFPIβ具有独特的C端。这种C末端的变异将各亚型靶向到血管内的不同位置，并改变其抗凝活性。这两种主要亚型具有相同的N端，包括一个酸性氨基酸片段和两个Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制结构域。这两个Kunitz结构域（K1和K2）以因子Xa（FXa）依赖的方式抑制组织因子-因子VIIa（TF - FVIIa）催化复合物。

（数据来源 Mast AE, et al. J Thromb Haemost. 2022）

TFPI抑制凝血的机制

TFPI通过其Kunitz 2结构域（K2）直接与FXa的活性位点结合，这是其抗凝活性的基础。TFPI通过其Kunitz 1结构域（K1）直接与FVIIa的活性位点结合，但这种抑制需要FXa的参与才有效。TFPI可以同时抑制由TF-FVIIa-FXa形成的三元复合物，阻止TF-FVIIa介导的凝血酶原激活。TFPIα是唯一存在于血小板中的TFPI亚型，它通过其C末端与FV的B结构域相互作用，抑制早期凝血酶原酶的形成。TFPIα通过K2结构域结合FXa活性位点，以及通过C末端与FV相互作用，抑制凝血酶原酶。

（数据来源 Mast AE, et al. J Thromb Haemost. 2022）

TFPI和TF的信号转导和相互作用：

TF是外源性凝血途径的关键启动因子，它与因子VIIa结合形成TF-FVIIa复合物，进而激活因子X（FX）和因子IX，启动凝血级联反应。TF还与蛋白酶激活受体（PARs）相互作用，特别是PAR2，通过TF-FVIIa-FXa复合物在存在内皮细胞蛋白C受体（EPCR）的情况下激活PAR2，参与炎症反应和血管内皮细胞的信号传导。TFPI能够通过与细胞表面受体的相互作用调节细胞信号传导，例如通过K3结构域与糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的受体结合，影响细胞表面TFPI的功能。TFPI还可能通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）等受体的相互作用调节细胞对FXa的摄取和降解，进而影响信号传导。

在自身免疫疾病中，TFPI的抑制作用可能被破坏，导致TF-FVIIa-FXa复合物的激活，引发病理性信号传导。在肿瘤生物学中，TFPI可能通过调节TF-FVIIa-FXa复合物的活性，影响肿瘤细胞的迁移和侵袭。由于TFPI能够抑制TF介导的血管生成，它可以作为抗血管生成治疗的候选药物。通过抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。

（数据来源 Mast AE, et al. J Thromb Haemost. 2022）

TFPI的靶向治疗

靶向TFPI的抗体目前已经获批的有Marstacimab和Concizumab，Marstacimab是一种皮下注射的抗组织因子途径抑制剂（TFPI）的人单克隆免疫球蛋白G1抗体，用于治疗A型和B型血友病。

Concizumab（Alhemo™）是一种皮下注射的抗组织因子途径抑制剂（TFPI）的人源化单克隆IgG4抗体，可与TFPI的Kunitz-2结构域结合，并防止TFPI与活化的因子X结合，用于使用或不使用抑制剂治疗血友病A和B。

Armocibart是一款靶向TFPI的单克隆抗体，用于治疗血友病A，血友病B，冯·维勒布兰德病。一项临床实验NCT05421429，A型或B型血友病受试者（使用或不使用因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）抑制剂）多次皮下注射KN057的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。

（数据来源 新药情报库）

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