【期刊导读】HBsAg清除持久性的预测模型

编者按：

随着乙肝临床治愈研究的不断深入，如何提高HBsAg清除的持久性，减少复发风险成为临床热点。已有大量研究证实了基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗方案获得HBsAg清除的持久性佳，且复发率低。尤其是治疗结束（EOT）时HBsAb高水平、PegIFNα巩固治疗时长> 12周提示HBsAg清除持久性更佳。

近期，中南大学湘雅医院黄燕教授团队发表了基于珠峰项目研究数据的相关文章，结果表明EOT时HBsAb水平和PegIFNα巩固治疗时间是HBsAg清除持久性的预测因素，最佳cut-off值分别为25.67 IU/L和12.786周。基于此开发的支持向量机（SVM）机器学习模型，可精确计算PegIFNα治疗获得HBsAg清除后停药48周的持久性或复发的概率，并发布于线上平台可供临床实践。

研究方法：

纳入2018年至2022年"珠峰项目"中完成PegIFNα治疗并接受随访的HBeAg阴性慢乙肝患者。纳入标准：HBeAg阴性患者实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到；在停用PegIFNα治疗前实现HBsAg清除；年龄18 - 65岁。所有患者接受PegIFNα单药或联合NAs治疗，实现HBsAg清除和HBV DNA检测不到，随后进行PegIFNα巩固治疗。停用PegIFNα后，患者继续或停用NAs治疗，每12周随访一次至第48周。持久HBsAg清除（SR）定义为随访48周结束时HBsAg清除伴或不伴HBsAb出现；复发定义为随访期间HBsAg > 0.05 IU/mL和/或HBV DNA可检测到。主要结局指标为随访结束时维持持久HBsAg清除的患者比例。次要结局指标为随访第12周、24周和36周时复发的患者比例。

研究结果：

1. HBsAg清除后随访48周，HBsAg清除持久率约为80%

最终纳入1046例患者，822例维持持久的HBsAg清除（SR组），224例在48周随访期间复发。其中多数复发患者的情况为HBsAg阳性但HBV DNA检测不到，14例复发患者为HBsAg阴性但HBV DNA可检测。

随访第12周、24周、36周和48周的总累积复发率分别为6.02%（63/1046）、12.91%（135/1046）、17.30%（181/1046）和21.41%（224/1046）。随访48周结束时，在21.41%的复发患者中，HBsAg阳性但HBV DNA检测不到、HBsAg阳性且HBV DNA可检测、HBsAg阴性但HBV DNA可检测的复发类型分别为18.07%、2.01%和1.34%。

广义线性混合模型（GLMM）分析显示，各中心HBV DNA和HBsAg检测方法对复发率无显著影响，支持研究结果同质性。

随访期间不同类型累积复发率及总累积复发率

2. 维持持久HBsAg清除的患者HBsAb持续保持高水平

从EOT到随访48周的HBsAb水平动态分析显示SR组与复发组之间存在显著差异。SR组HBsAb水平从EOT时的338.55 IU/L升高至随访12周的494.95 IU/L，随访24周至48周维持在约450 IU/L的相对稳定水平。复发组HBsAb水平从EOT时的130.95 IU/L升高至随访12周的233.05 IU/L，后逐渐降至随访48周的89.14 IU/L。

从EOT至随访48周HBsAb水平的动态变化

3. 治疗结束时HBsAb水平和PegIFNα巩固治疗时间是HBsAg清除持久性的预测因素

单因素分析显示SR组与复发组在EOT时的HBsAb水平、巩固治疗时间、ALT、AST、血清肌酐（Scr）及随访期间是否继续NAs治疗存在显著差异（P均 < 0.05）。而不同类型复发患者在随访期间是否继续NAs治疗之间无显著差异。多因素分析显示EOT时HBsAb水平和PegIFNα巩固治疗时间是SR的潜在预测因素（P均<0.05）。

多因素分析HBsAg持久性的潜在预测因素

EOT时HBsAb水平的ROC曲线下面积（AUROC）为0.709（95% CI: 0.667 -0.752，P < 0.001），巩固治疗时间的AUROC为0.620（95% CI: 0.573 - 0.666，P < 0.001）。EOT时HBsAb水平和PegIFNα巩固治疗时间的最佳cut-off值分别为25.67 IU/L和12.786周。

预测HBsAg清除持久性的ROC曲线

4. 建立预测模型识别PegIFNα停药后48周持久HBsAg清除或复发概率

基于上述预测因素建立有效且稳健模型，将总体队列患者分为70%训练集和30%验证集。采取支持向量机（SVM）机器学习模型，精确计算PegIFNα停药后48周持久HBsAg清除或复发的概率。该预测模型已通过网页平台发布（访问地址：https://dxonline.deepwise.com/prediction/index.html?baseUrl=%2Fapi%2F&id=42148&topicName=undefined&from=share&platformType=wisdom）。训练集和验证集预测效能的AUROC分别为0.7071和0.736。该模型在训练集和验证集中的校准曲线表明，预测概率与实际观察概率之间具有良好的一致性。

训练集（A）和验证集（B）预测复发的ROC曲线；训练集（C）和验证集（D）预测模型的校准曲线

肝霖君有话说：

这项大型样本量的研究再次表明了慢乙肝患者实现HBsAg清除后的持久性佳，并证实治疗结束时HBsAb水平和PegIFNα巩固治疗时间与持久HBsAg清除相关。基于此构建高准确性的预测模型，以识别停用PegIFNα后可能维持HBsAg清除或复发的患者。本研究有利于推动慢乙肝临床治愈管理进入新阶段：通过可量化的生物学标志物（HBsAb）和治疗参数（巩固时长）建立预测体系，使医生能在停药前预判患者复发风险，进而优化巩固治疗策略。后续研究可探索该模型与新型生物标志物（如HBV RNA、核心相关抗体）的联合应用价值。

参考文献：

Chen J, Huang Z, Yang X, et al. Predictors of durable HBsAg loss after pegylated interferon-based therapy in HBeAg-negative CHB patients: a multicenter real-world study[J]. J Infect Dis. 2025, jiaf198.