免疫检查点抑制分子Siglec15

Siglec15是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15，又名CD33 antigen-like 3，属于Siglec家族。Siglec-15是一种关键的免疫抑制剂，在各种癌症类型中广泛上调，是癌症免疫治疗的潜在靶点。除此之外Siglec-15是一种新型的T细胞抑制分子。它被确定为破骨细胞分化的关键调节剂，可能对骨质疏松症以外的骨骼疾病有潜在影响。

（数据来源 Sun J, et al. Clin Cancer Res. 2021）

Siglec15的分布

Siglec15在巨噬细胞，朗格汉斯细胞，骨髓细胞，破骨细胞以及一些肿瘤细胞中表达，在免疫调节中发挥重要作用。

（数据来源 uniprot）

Siglec15的结构

Siglec15是一种I型跨膜蛋白，Siglec-15由Siglec-15的细胞外结构域，其中包含一个保守的N端可变（V）集Ig结构域，该结构域结合唾液酸，以及一个恒定的C2集Ig结构域。该V集结构域折叠成两个由反平行β链组成的β褶皱片的三明治。与C2集的不同之处在于β片内有额外的β链。Siglec-15在与免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）接头蛋白DAP10或DAP12结合后，通过其带正电荷的跨膜区域触发信号级联，调节多种生物学过程，包括破骨细胞成熟、骨重塑和对真菌感染的易感性。

（数据来源 uniprot）

（数据来源 Lenza MP, Egia-Mendikute L, Antoñana-Vildosola A, et al. Nat Commun. 2023）

Siglec15在免疫调节中的作用

Siglec-15在生理条件下以低水平表达于巨噬细胞，但可被M-CSF上调，M-CSF由各种正常细胞在炎症细胞因子或肿瘤细胞反应时释放。Siglec-15通过与未知受体结合直接抑制NF-κB/NFAT信号传导，并抑制T细胞增殖和细胞因子产生。IL-10是Siglec-15抑制功能的介质。此外，Siglec-15还可充当巨噬细胞上的受体，并在与肿瘤细胞上的唾液酸配体Sialyl-Tn结合后产生TGF-β。微环境中IL-10和TGF-β水平的升高将进一步放大Siglec-15的免疫抑制作用。实验证据表明，Siglec-15表达可由M-CSF诱导，但被IFN-γ抑制，与PD-L1的诱导机制相反。

（数据来源 Sun J, et al. Clin Cancer Res. 2021）

Siglec15的临床价值

Siglec-15作为一种新兴的免疫检查点抑制分子，Siglec-15在多种肿瘤细胞中表达，并且与PD-L1表达互斥，表明其可能通过不同于PD-1/PD-L1轴的机制介导免疫抑制，为癌症免疫治疗提供了新的靶点。Siglec-15抗体与抗PD-1/PD-L1抗体的联合使用可能具有协同作用，增强治疗效果。例如陈列平教授创办的Nextcure开发了Siglec-15靶向药物NC318（IgG1，Kappa）。

（数据来源 Nextcure官网）

不过基于NC318单药治疗的I/II期临床数据，效果不太理想，目前Nextcure不再推进NSCLC和卵巢癌患者队列进入临床II期。这也为Siglec-15全新疗法的探索研究，积累了数据、验证了靶点、发现了问题。

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