可溶性PD-1可作为预测慢乙肝患者表抗清除的潜在生物标志物

编者按：

HBsAg清除是慢乙肝临床治愈的核心目标。越来越多的研究表明，以聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）为基础的治疗策略能够显著提高HBsAg清除率，但疗效存在个体差异。寻找预测治疗应答的生物标志物有助于在治疗早期识别出应答率高的患者，对于优化慢乙肝患者的治疗方案、提高治疗疗效具有重要意义。

近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授和李晓燕教授团队在Frontiers in Medicine的一项研究探讨了可溶性PD-1（sPD-1)作为HBeAg阴性慢乙肝患者接受PEG IFNα-2b的治疗应答预测生物标志物的潜力，结果表明，sPD-1水平与HBsAg水平呈正相关，且基线sPD-1水平低于100 pg/mL以及治疗第12周时HBsAg降低≥70%是HBsAg清除的独立预测因素。

研究方法

研究纳入222例HBeAg 阴性、核苷（酸）类似物（NAs）治疗≥1年的慢乙肝患者，在2018-2022年间接受PEG IFNα-2b治疗至少48周（患者来源于珠峰项目）。在基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周进行全面评估。主要研究终点为接受PEG IFNα-2b治疗48周时的HBsAg清除情况。

患者特征

222例患者中有38.7%（86例）患者在48周内获得HBsAg清除，根据治疗第48周时的HBsAg状态，分为HBsAg清除组（n = 86）和HBsAg未清除组（n = 136）。两组患者的基线特征存在显著差异，经倾向性评分匹配（PSM）后，最终各纳入74例患者。匹配后两组基线HBsAg的中位水平分别为147.7 IU/mL和264.0 IU/mL（p=0.543），sPD-1中位水平分别为326.1 pg/mL和329.7 pg/mL（p=0.852）。

PSM前后患者基线特征比较

研究结果

1、sPD-1与HBsAg水平呈显著正相关

散点图分析发现，PSM前sPD-1与HBsAg水平在基线、治疗第12周、第24周和第48周均呈正相关（r = 0.60-0.69，p均 < 0.0001）。PSM后，sPD-1和HBsAg水平在接受PEG IFNα-2b治疗后均有所下降，且HBsAg清除组患者的sPD-1和HBsAg水平下降更为显著。进一步分析显示，sPD-1水平与HBsAg水平之间显著正相关。

研究还分析了sPD-1水平与血清HBsAb和ALT水平在不同时间点的相关性。结果显示sPD-1与HBsAb水平呈负相关，而与ALT水平无显著相关性。

PEG IFNα-2b治疗期间HBsAg与sPD-1的动态变化及相关性分析

2、基线sPD-1 < 100 pg/mL、治疗12周HBsAg降低 ≥ 70%是HBsAg清除的独立预测因素

基于两组基线HBsAg和sPD-1水平的差异及在不同时间点的变化趋势，假设基线HBsAg和sPD-1水平以及治疗前12周内的变化率可能会影响48周获得HBsA清除的可能性。对相关因素进行Cox回归分析，结果显示，基线sPD-1水平低于< 100 pg/mL以及治疗第12周时HBsAg降低 ≥ 70%是预测HBsAg清除的独立因素。

HBsAg清除的单因素和多因素分析

3、外周CD4+和CD8+ T细胞上的PD-1表达与HBsAg水平无相关性

比较两组间在不同时间点外周血中PD-1+ CD4+和PD-1+ CD8+ T细胞的比例。进一步分析发现，外周CD4+和CD8+ T细胞上的PD-1表达与HBsAg水平没有显着关联。

HBsAg清除组与未清除组外周血T细胞PD-1表达的差异分析

肝霖君有话说

基于PEG IFNα-2b的治疗仍是目前慢乙肝患者获得HBsAg清除并追求临床治愈的首选方案，而有效的生物标志物可以帮助临床医生在治疗早期识别出"优势人群"并优化治疗策略。sPD-1作为一种潜在的免疫相关生物标志物，已有研究表明其可作为预测核苷治疗后病毒学应答的指标。本研究首次在接受PEG IFNα-2b治疗HBeAg阴性的慢乙肝患者中验证了sPD-1的动态变化与HBsAg清除的关系。研究结果表明，sPD-1水平与HBsAg水平呈正相关，且基线sPD-1水平低于100 pg/mL以及治疗第12周时HBsAg降低≥70%是预测HBsAg清除的独立因素。此外，外周CD4+和CD8+ T细胞上的PD-1表达与HBsAg水平无显著相关性，提示sPD-1可能能更全面的反映慢乙肝患者在治疗过程中的系统性免疫状态，有望作为预测慢乙肝患者HBsAg清除的潜在生物标志物，为临床提供有价值的参考。

参考文献：

Guo H, Wu L, Yu C, et al. Predictive value of soluble PD-1 for HBsAg loss in HbeAg-negative patients with chronic hepatitis B: results from a prospective study[J]. Hepatol Int, 2025.