孤立性GHD患儿碳水化合物、脂质、蛋白质代谢异常的研究进展

编者按：

生长激素缺乏症（GHD）作为一种罕见的内分泌疾病，虽发病率仅在 1:4000 至 1:10000 之间，却对儿童的生长发育及代谢健康产生重大影响。除了引起儿童生长迟缓等典型临床表现外，它还会诱导碳水化合物、脂质和蛋白质等一系列代谢紊乱，进而影响儿童的身心健康与生活质量。自1985年以来，重组人生长激素（rhGH）一直是治疗 GHD 的主要手段，但该疗法对代谢的复杂影响仍存在诸多未解之谜。

近期发表于《Frontiers in Endocrinology》的一篇综述，系统梳理了儿童孤立性GHD在碳水化合物、脂质和蛋白质代谢中的异常表现，探索GHD 与代谢之间的复杂关联，以及rhGH治疗对这些代谢通路的影响，并讨论了儿童孤立性GHD和rhGH个性化治疗的未来方向。

1. 生长激素的代谢调控核心机制

GH 通过整合代谢信号、调控关键酶活性及信号通路交互作用，实现对三大代谢系统的协同调控，是维持机体能量代谢与生长发育的核心内分泌因子（图1）。

碳水化合物代谢调控：

GH 通过双重机制参与血糖稳态维持：一方面，GH直接抑制外周组织（肌肉、脂肪）的葡萄糖摄取，并激活肝脏糖异生及糖原分解通路，促进葡萄糖生成与释放；另一方面，通过中枢瘦素受体（LepR）阳性神经元调控肝脏胰岛素敏感性，并与胰岛素共享 GHR/JAK2/STATs 及 PI3K/Akt 等信号通路，形成代谢交互调控网络。该调控模式确保能量供需平衡，在禁食等应激状态下尤为关键。

脂质代谢调控：

GH 的降脂效应主要通过三条途径实现：其一，激活 β- 肾上腺素能信号通路，上调激素敏感性脂肪酶（HSL）活性，加速脂肪组织甘油三酯分解及脂肪酸的β- 氧化；其二，诱导肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-R）高表达，增强 LDL-C 清除效率，优化脂蛋白代谢；其三，通过调节脂联素等脂肪因子分泌及甜菜碱介导的甲基转移反应，影响脂质转运与磷脂合成，维持脂质稳态。

蛋白质代谢调控：

GH 通过 PI3K/Akt/mTOR 信号轴主导蛋白质代谢平衡：一方面，促进肌肉及全身组织的氨基酸摄取与蛋白质合成，尤其增强必需氨基酸（如赖氨酸）的利用效率；另一方面，抑制氨基酸氧化、降解及肝脏尿素生成，减少蛋白质分解。在禁食及应激状态下，GH 可优先维持蛋白质库稳定，保障生长发育及关键生理功能的物质基础。

图1：生长激素（Growth Hormone，GH）和胰岛素样生长因子 - 1（Insulin-like Growth Factor 1，IGF-1）对三条代谢途径的调节

2. 儿童GHD的代谢异常表现

碳水化合物代谢紊乱

儿童GHD的碳水化合物代谢异常主要表现为多环节的糖稳态调控失衡：其一，基础血糖与胰岛素谱紊乱：GHD 患儿常出现低血糖倾向，伴随胰岛素水平降低及胰岛素敏感性增强。GH 信号缺失直接干扰胰岛素 - 葡萄糖轴的平衡；其二，糖代谢关键通路受抑：多项代谢组学研究显示，GHD 患儿血清中 α- 葡萄糖、β- 葡萄糖水平显著降低，柠檬酸水平升高，糖异生、糖酵解及碳水化合物 - 氨基酸转化通路被抑制；其三，中枢与外周调控机制受损：GH 通过中枢瘦素受体（LepR）阳性神经元调节肝脏胰岛素敏感性，GHR 缺失导致该通路介导的肝脏胰岛素抵抗受损；同时，GH 与胰岛素共享的 GHR/JAK2/STATs 及 PI3K/Akt 等信号通路异常，削弱了两者的代谢交互调控，加剧了糖利用与生成的失衡。

脂质代谢紊乱

儿童 GHD 的脂质代谢异常呈现出多维度紊乱，主要包括：其一，体脂分布与含量异常表现为体脂总量升高且区域性堆积显著，腰臀部脂肪沉积使腰臀比增加约35%；其二，血脂谱紊乱表现为总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，伴随高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，脂蛋白代谢失衡；其三，脂肪因子与脂肪酸代谢异常包括脂联素水平降低及部分脂肪酸含量显著下降，脂质信号通路与鞘脂代谢通路呈现富集状态；其四，调节介质改变以甜菜碱水平降低为特征，该甲基化修饰氨基酸通过调控GH/IGF-1轴及脂肪酸β-氧化参与脂质稳态调节，并与甘油、肌醇等代谢标志物共同构成GHD特异性代谢特征。

蛋白质代谢紊乱

儿童 GHD 的蛋白质代谢异常主要体现为合成 - 分解失衡及氨基酸谱紊乱：其一，蛋白质合成抑制与分解增强：瘦体重减少，肝脏尿素生成增加，提示全身蛋白质分解代谢占优，生长发育所需的蛋白质储备不足；其二，氨基酸水平异常：必需氨基酸水平显著降低，其中赖氨酸参与 GH 受体表达调控，其缺乏可能加剧生长受限；同时，苯乙酸水平降低而乙酸水平升高；其三，信号通路受损：GH 通过 PI3K/Akt/mTOR 通路促进蛋白质合成的作用减弱，导致肌肉及全身氨基酸摄取减少，蛋白质合成效率下降，最终影响生长发育及组织修复。

3. 重组人生长激素（rhGH）治疗的代谢影响

对碳水化合物代谢的双重作用

rhGH 替代治疗可部分逆转 GHD 所致的糖代谢紊乱，通过上调胰岛素分泌、适度降低胰岛素敏感性以维持血糖稳态，同时缓解糖异生及糖酵解通路的抑制状态，改善葡萄糖 - 氨基酸转化效率。然而，高剂量或长期治疗可能增加糖耐量受损风险，其机制可能与GH上调PI3K通路中的p85亚基、抑制胰岛素受体下游信号有关。

脂质代谢的改善趋势

rhGH 通过激活 β- 肾上腺素能通路及激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解与脂肪酸 β- 氧化，降低体脂含量（尤其腰臀及心外膜脂肪）；上调肝脏 LDL-R 表达以加速 LDL-C 清除，降低 TC、TG 水平并升高 HDL-C；同时改善脂联素水平及甜菜碱介导的脂质转运，修复鞘脂代谢通路异常。

蛋白质代谢的正向调节

rhGH可通过升高 IGF-1 及 IGFBP3，激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，增强氨基酸（如赖氨酸、谷氨酰胺）摄取与蛋白质合成，减少尿素生成以维持正氮平衡；同时促进肠黏膜修复及胶原蛋白代谢（如脯氨酰 - 羟脯氨酸升高），进而改善瘦体重及组织修复能力。

表1：rhGH替代治疗对代谢的影响

4. 治疗争议与未来展望

核心争议

（1）安全性权衡：rhGH对心血管风险的影响呈双向性。其改善血脂与体成分的同时，可能加剧胰岛素抵抗，长期心血管结局仍需大样本随访验证。

（2）剂量与人群差异：特发性身材矮小（ISS）、小于胎龄儿（SGA）等非GHD人群对rhGH的应答差异较大，未来还需进一步探索个性化治疗阈值。

研究展望

（1）机制研究：结合多组学技术（代谢组学、蛋白组学）解析GH-IGF-1轴对代谢网络的调控，明确关键调控分子。

（2）临床转化：开发基于代谢标志物（如甜菜碱、特定氨基酸）的疗效预测模型，优化治疗方案。

（3）长期监测：建立涵盖代谢指标、心血管功能的长期随访体系，尤其关注长效GH制剂的远期安全性。

5. 研究结论

儿童GHD不仅导致生长迟缓，更通过GH-IGF-1轴的异常调控引发碳水化合物、脂质和蛋白质代谢的多系统紊乱。rhGH治疗可有效改善生长指标与代谢稳态，但需平衡其对糖代谢的潜在风险。未来研究应聚焦代谢异常的分子机制，推动个性化治疗与长期安全监测，为儿童GHD的综合管理提供更精准的策略。

参考文献：

Zhao T, Ma Y, Zheng Z, et al. Research progress in abnormal carbohydrate, lipid, and protein metabolism in children with isolated growth hormone deficiency. Front Endocrinol, 2025, 16:1553008.

打赏