生长激素联合芳香化酶抑制剂治疗可显著改善ISS男童的成年身高

编者按：

特发性矮身材（ISS）是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称，重组人生长激素（rhGH）是改善其身高的基础治疗手段。对于已进入青春期但身高尚未达标（< -2 SD）的ISS患者，需要延缓骨龄进展以实现成年身高（AHt）的增加。目前常联合使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）延缓ISS青少年骨龄成熟。此外，第三代芳香化酶抑制剂（AIs），尤其是来曲唑和阿那曲唑，能够通过抑制雄激素向雌激素的转化，减缓由雌激素介导的骨龄进展，已被证明可增加ISS患者的预测成年身高（PAH）。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院的侯凌教授、罗小平教授等联合发表的一项研究显示：骨龄≥13岁的男性青少年ISS患者，接受生长激素联合芳香化酶抑制剂治疗可显著增加成年身高，尤其是阿那曲唑联合生长激素的疗效更显著，并且不良反应更少。

研究方法：

纳入2017年5月至2023年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科就诊的96例男性青少年ISS患者。纳入标准：1）男性；2）年龄≥12岁且骨龄≥13岁；3）性发育明显（Tanner分期：II期及以上，睾丸体积≥ 4 mL）；4）身高低于同龄平均身高2个标准差或低于父母中位身高2个标准差（-2 SD）。

根据治疗方案将患者分为三组：来曲唑（2.5 mg/d）联合rhGH组、阿那曲唑（1 mg/d）联合rhGH组、GnRHa（3.75 mg，每4周一次）联合rhGH组，rhGH剂量均为0.05 mg/kg/d。所有患者均接受18个月以上的治疗，每3个月随访一次，直至达到AHt。

研究结果：

1. 患者基线特征

纳入253例患者，经1:1:1倾向性评分匹配后，每组32例患者。这三组的基线年龄、骨龄、实足年龄身高SD评分、骨龄身高SD评分、睾丸体积、目标身高、PAH均无显著差异。

表1：男性青少年ISS患者的基线特征比较

2. 生长激素和阿那曲唑联合组治疗可显著改善男性青少年ISS患者的成年身高

治疗结束时，相比rhGH和GnRHa联合治疗组，rhGH和AIs联合治疗组的骨龄变化（ΔBA）/实际年龄变化（ΔCA）、目标身高校正后的ΔAHt SDS、ΔPAH、AHt均存在显著差异。在rhGH和AIs组合中，来曲唑联合组的ΔBA/ΔCA显著低于阿那曲唑联合组（0.43 vs 0.59 cm, P < 0.05），这表明来曲唑可能更有利于控制骨龄。阿那曲唑联合组的ΔPAH显著高于来曲唑联合组（11.06 vs 9.77, P < 0.01）。

随访至成年期发现，AIs增加AHt的能力显著优于GnRHa，并且阿那曲唑联合组的AHt显著高于来曲唑联合组（173.2 vs 171.8 cm, P < 0.05）。综合来看，rhGH和阿那曲唑联合组治疗骨龄≥13岁的男性青少年ISS患者更有效。

表2: 不同治疗组的骨龄和AHt比较

图1：不同治疗组的AHt比较

3. 生长激素联合阿那曲唑治疗男性青少年ISS患者的生长速率稳定维持在较高水平

rhGH和来曲唑联合组第1年的生长速率（HV）为9.24 ± 2.03 cm/y，这与rhGH和阿那曲唑联合组相似（10.13 ± 1.89 cm/y, P > 0.05）。来曲唑联合组第2年的HV低于第1年的HV，但仍高于rhGH和GnRHa联合组（P < 0.01）。在治疗期间，rhGH和阿那曲唑联合组的HV始终保持较高水平。

图2：不同治疗组的HV比较

4. rhGH联合阿那曲唑治疗男性青少年ISS患者的总体安全性优于来曲唑联合组

治疗期间的不良反应包括高雄激素血症、神经精神症状（嗜睡或记忆力下降）、低高密度脂蛋白血症、关节疼痛、高胰岛素血症和高尿酸血症。除关节疼痛和高胰岛素血症外，rhGH和AIs联合组的其他不良反应的发生率显著高于GnRHa联合组（P < 0.05）。相比阿那曲唑联合组，来曲唑联合组的神经精神症状（嗜睡或记忆力下降）、低高密度脂蛋白血症和高尿酸血症的发生率显著更高，这表明rhGH和阿那曲唑联合组的总体安全性更好。

治疗期间，来曲唑联合组的平均睾酮浓度、血清尿酸浓度显著高于阿那曲唑联合组（P均< 0.05）。血清雌二醇浓度在整个治疗期间保持稳定。未发现脊柱侧弯、骨质疏松或骨折的患者。

研究结论：

对于骨龄≥13岁的男性青少年ISS患者，接受生长激素联合第三代芳香化酶抑制剂治疗能更有效地改善成年身高。相比生长激素联合来曲唑，生长激素联合阿那曲唑更能显著改善成年身高，并且不良反应更少。随访分析发现大多数不良反应都很轻微，并且在停药后消失或减轻。对于青春期晚期的ISS患儿，GnRHa组的HV仍处于较低水平，GnRHa必须与生长激素联合治疗至少2年，才能促使成年身高显著增加。建议临床医生应考虑儿童的个体特征，权衡各种治疗方案的益处，以选择最佳策略。

参考文献：

Cui YL, Zhang QT, Hou L, et al. The combination of Aromatase inhibitors and growth hormone treatment for idiopathic short stature in male adolescents[J], J Clin Endocrinol Metab, 2025.

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