TMB-H/PD-L1高表达肺鳞癌脑转移获益“三明治”疗法

40% 的晚期非小细胞肺癌患者会发生脑转移，其中鳞癌患者的预后更差。免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗彻底改变了治疗格局，但关于IV期肺鳞癌系统性治疗联合手术的数据仍然有限。一名 59 岁男性吸烟者确诊为cT4N2M1b IVA期肺鳞癌伴孤立性脑转移。检测结果显示PD-L1高表达（TPS = 75%）、肿瘤突变负荷高（TMB-H，28.49 Mut/Mb），无驱动基因突变。经 3 个周期帕博利珠单抗联合含铂化疗诱导转化治疗后，脑转移灶术后达到病理完全缓解（pCR），原发肺肿瘤术后达到主要病理缓解（MPR）。术后给予辅助化疗联合免疫治疗及 2 年帕博利珠单抗维持治疗。ctDNA监测持续阴性，50 个月内无复发。这是首例PD-L1高表达/TMB-H的脑转移肺鳞癌患者接受以免疫治疗为基础的多模式治疗后获得长期生存（无进展生存期 >50 个月）的报道。研究结果表明，整合系统治疗、手术和微小残留病灶（MRD）监测的生物标志物指导策略可能使部分晚期非小细胞肺癌患者具备治愈潜力。进一步研究有必要验证这种"三明治"疗法（药物-手术-药物）并优化治疗持续时间。

背 景

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）常发生远端转移，其中 40% 的病例出现脑转。初治驱动基因阳性肿瘤患者的脑转移发生率（30%-40%）高于驱动基因阴性患者（15%-35%），在系统治疗期间，脑转移的累积发生率可升至 60%。与腺癌相比，鳞状细胞癌（SqCC）的颅内转移倾向较低（7%）。包括手术和立体定向放射外科治疗（SRS）在内的局部干预仍是NSCLC脑转移的基础治疗策略，可带来生存获益。然而，术后 1 年内脑转移的复发率高达 50%-60%，联合治疗可能降低颅内复发风险。NSCLC脑转移患者的预后通常较差，腺癌患者的中位总生存期（OS）约为 17 个月，其他NSCLC亚型为 8 个月。但随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展及显著疗效，部分不可切除的晚期NSCLC患者经系统治疗后可转化为可手术状态，为肺癌脑转移患者提供了长期生存的机会。本文报告 1 例PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]=75%，综合阳性评分[CPS]=75）高表达、高肿瘤突变负荷（TMB-H，28.49 Mut/mb）的肺鳞癌脑转移患者，在免疫治疗联合化疗后序贯切除脑和肺部病灶。患者脑转移灶达到病理完全缓解（pCR），原发肺肿瘤达到主要病理缓解（MPR）。术后纵向分子残留病灶（MRD）监测及随访显示无复发，无进展生存期（PFS）超过 50 个月。

病 例

患者男，59 岁，因 1 周前常规体检发现右下肺肿块，于 2020 年 11 月 26 日就诊于重庆市人民医院。患者无慢性病史，但有 40 年吸烟史（每天 20 支），偶有饮酒。体格检查无特殊异常，呼吸音正常，未触及浅表淋巴结肿大。入院胸部增强计算机断层扫描（CT）显示右下叶支气管闭塞，右下叶肺不张伴肿块样病变（8.9×7.8 cm），右下肺静脉受侵闭塞，右下肺动脉部分分支狭窄，右中叶支气管轻度狭窄（图1）。可见纵隔及右肺门淋巴结肿大，其中隆突下淋巴结最大，大小为 2.9×2.1 cm（图1）。上述表现提示右下叶占位性病变（疑似肺癌）伴肺叶不张、纵隔/肺门淋巴结转移及血管受累。纤维支气管镜检查显示右中叶管口狭窄，右下叶管口可见新生物，位于隆突下 3 cm，距右上叶管口 1.5 cm（图2A、B）。内镜活检提示鳞状上皮重度异型增生伴乳头状生长（图3A）。经皮肺穿刺活检证实为鳞状细胞癌（图3B）。脑增强磁共振成像（MRI）发现右额叶病变（1.6×1.2 cm）（图1），符合肺癌转移。全身骨显像及腹部超声未见远处转移。患者临床分期为cT4N2M1b IVA期。下一代测序（NGS）及免疫组化显示穿刺组织样本无驱动基因突变，PD-L1高表达（TPS = 75%，CPS = 75；抗体克隆号DAKO 22C3），肿瘤突变负荷高（TMB = 28.49 Muts/mb）。

▲图1 治疗流程和影像学结果

▲图2 治疗前后的支气管镜影像

▲图3 手术前后的病理结果

2020 年 12 月 25 日，经多学科团队（MDT）讨论（胸外科、肿瘤内科、呼吸内科、放疗科）并获得知情同意后，患者开始接受抗PD-1治疗联合含铂双药化疗（帕博利珠单抗 200 mg静脉注射，顺铂 75 mg/m²+紫杉醇 135 mg/m²，每 3 周第 1 天给药）。1 个治疗周期后，胸部X线显示右下肺野密度减低。第2周期后影像学检查（2021 年 2 月 14 日）显示右下叶病变缩小（4.9×3.5 cm）（图1），支气管阻塞缓解，隆突下淋巴结短轴缩小至 1.81 cm（图1）。脑部CT显示右额叶结节状等密度病变（图1）。3 个周期后（2021 年 3 月 8 日），胸部增强CT显示肺部病变进一步缩小（3.6×3.3 cm）（图1），隆突下淋巴结短轴 1.7 cm，血管受累持续存在。脑MRI显示右额叶病变缩小（0.8×0.6 cm）（图1），密度减低。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示右下叶肺门软组织肿块（3.58×3.29 cm，最大标准化摄取值 4.09），隆突下淋巴结肿大（短轴 1.42 cm，最大标准化摄取值 4.7），右额叶低密度病变（1.45 cm，最大标准化摄取值 7.41），未见其他转移灶。RECIST v1.1版评估为部分缓解（PR）。治疗期间患者出现 1 级骨髓抑制，经粒细胞集落刺激因子处理后缓解，未发生 3-5 级不良事件。再次MDT评估确认右下肺病变可切除。第 3 周期结束后 5 周（2021 年 3 月 18 日），患者接受导航辅助下右额叶转移瘤切除术。术后病理显示慢性炎症、反应性胶质增生及角蛋白阳性细胞碎片，符合治疗后转移癌表现（图3C），根据中华医学会专家共识，转化治疗后无残留存活肿瘤细胞，达到病理完全缓解（pCR）。2021 年 5 月 6 日再次入院，术前胸/腹部CT（2021 年 5 月 7 日）显示右下叶残留病变（3.1×3.9 cm），淋巴结肿大稳定（图1）。脑MRI及骨显像未见转移灶（图1）。复查支气管镜显示右下叶管口黏膜隆起伴狭窄，活检示慢性炎症（图2C、D）。临床再分期为ycT2aN2aM0 IIIA期，因术中发现中叶受侵，于 2021 年 5 月 15 日行胸腔镜下右中-下叶切除术+纵隔淋巴结清扫术+部分心包切除术。病理检查见 2.5×2.2 cm瘤床，无残留癌组织（图3D、E），无淋巴血管或神经周围侵犯，支气管残端未见癌累及。送检淋巴结包括2R组（0/2）、4R组（0/11）、7组（0/3）、10组（0/1）、11组（1/3）、12组（0/1）。11组 1 枚淋巴结查见残留肿瘤，伴轻度化疗后反应，提示治疗部分缓解（图2F）。值得注意的是，7组和12组淋巴结可见广泛坏死、伴胆固醇结晶的间质纤维化及含铁血黄素沉积，提示既往肿瘤累及，但未查见残留肿瘤细胞，表明转化治疗实现有效肿瘤清除。最终病理分期为ypT0N1M0 IIA期，达到主要病理缓解（MPR），符合中华医学会专家共识中转化治疗后切除组织内存活肿瘤细胞 <10% 的标准。患者术后恢复顺利，于 2021 年 6 月 12 日开始接受 4 个周期化疗联合免疫辅助治疗（帕博利珠单抗 200 mg，顺铂 75 mg/m²+白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m²，每 3 周 1 次），随后行 2 年帕博利珠单抗维持治疗。ctDNA监测均未检测到分子残留病灶（图4）。定期影像学随访（胸/腹部CT、脑MRI、PET-CT）未见复发，无进展生存期（PFS）已超过 50 个月。

▲图4 术后MRD监测

讨 论

对于驱动基因阴性的IV期肺鳞癌，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已成为一线标准治疗方案。KEYNOTE-407五年随访数据显示，无论PD-L1表达状态如何，帕博利珠单抗联合化疗均能改善鳞癌患者的中位无进展生存期（8.0 个月 vs. 5.1 个月）和总生存期（17.2 个月 vs. 11.6 个月）。然而，关于免疫治疗在伴脑转移肺鳞癌中疗效的证据仍然匮乏，因为大多数试验排除了这类患者或仅纳入转移灶稳定的患者。血脑屏障限制了颅内ICI疗效，历史上单药ICI的客观缓解率（ORR）为 16%-33%。对KEYNOTE-021、-189和-407研究的汇总分析显示，在伴有脑转移的非小细胞肺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗显著改善中位总生存期（18.8 个月 vs. 7.6 个月）和无进展生存期（6.9 个月 vs. 4.1 个月）。CheckMate 227研究报告，双免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）显著提高5年颅内无进展生存率（16% vs. 6%）。化疗可能通过增强T细胞反应和破坏肿瘤相关巨噬细胞（TAM）活性来增强ICI疗效，潜在克服血脑屏障限制。

本例患者经3周期帕博利珠单抗联合化疗后达到颅内病理完全缓解，提示联合治疗具有颅内穿透性。这种结果在脑转移肺鳞癌中极为罕见，既往报道的化疗联合免疫治疗的颅内病理完全缓解率低于 5%。本文患者的PD-L1高表达（TPS=75%）和高肿瘤突变负荷（28.49 Mut/Mb）可能是取得缓解的原因，因为这两种生物标志物均与免疫治疗疗效呈正相关。KEYNOTE-042研究证实，PD-L1 TPS ≥50% 患者的中位总生存期为 20.0 个月，显著优于化疗组的 12.2 个月，而高肿瘤突变负荷（≥10 Mut/Mb）与 ≥40% 的ICI反应率相关。PD-L1和肿瘤突变负荷的协同效应可能通过增强T细胞浸润和活性来放大抗肿瘤免疫，潜在突破血脑屏障。值得注意的是，原发性非小细胞肺癌与脑转移灶在肿瘤免疫微环境中存在空间和时间异质性，颅内病变的免疫抑制更为显著。Bischof等人研究显示，配对样本中颅外PD-L1 TPS显著高于颅内（p=0.013），颅内PD-L1高表达（≥40%）患者的颅内无进展生存期更长（54.8 个月 vs. 15.4 个月）。本例中脑转移灶达到病理完全缓解，无法进一步确认脑转移灶的PD-L1和肿瘤突变负荷状态。

手术在系统治疗后的IV期肺鳞癌中的作用仍存争议。Dong Tian团队主张转化手术是改善预后的潜在策略。Haibin Wang等人研究显示，接受手术治疗的IVA期患者中位OS达28.6个月，显著优于非手术组的 16.2 个月。本例转化手术的成功与新兴证据一致，即PD-L1高表达/TMB-H状态可预测免疫化疗的良好反应。但转化治疗后手术的可行性取决于肿瘤生物学特征，目前仅有少数病例显示IV期肺鳞癌患者可通过免疫联合化疗降期至可手术状态，且高PD-L1表达或TMB-H可能是转化手术成功的关键预测因素。本例患者经免疫联合化疗后肺部病灶显著缩小（从 8.9 cm缩小至 3.6 cm），术后病理证实MPR，但叶间淋巴结（11组）仍有残留病灶。基于此，术后行 4 个周期化疗联合免疫治疗，随后单药免疫维持治疗长达 2 年。这提示手术可切除影像学可见的耐药克隆，而全身治疗（如术后辅助免疫治疗）可进一步控制微转移灶。本病例的成功表明，对于特定人群（寡转移、高免疫活性标志物），"三明治"模式（药物+手术+药物）或成为突破生存瓶颈的策略，但仍需前瞻性研究验证。

脑转移瘤术后易复发，因此可切除脑转移瘤的标准治疗为手术切除后行术后SRS。但本例患者未行SRS仍无复发生存 >50 个月，可能归因于免疫治疗的"长尾效应"--持续的免疫介导清除残留细胞。转化治疗后术前ctDNA检测阴性，且后续长期随访中分子残留病灶（MRD）状态持续阴性，进一步验证ctDNA状态可作为患者预后的预测指标。多项研究表明，与影像学检查相比，ctDNA能更敏感地预测早期肺癌的复发风险，提示其在病情评估和预后判断中具有独特重要意义。

转化治疗过程中也存在一些问题。免疫联合化疗转化治疗后PET-CT显示肿瘤仍有活性（放射性摄取增高），但术后未发现癌残留，这种结果不一致性干扰临床诊断，也凸显影像学检查在判断肿瘤真实状态中的局限性。已有研究证实，ctDNA清除比影像学检查更准确地预测pCR，且术后MRD持续阴性患者往往生存期更长。因此，对于免疫治疗后脑病灶达到pCR且ctDNA清除的患者，是否可豁免SRS治疗值得探讨。由于血脑屏障的存在，血液ctDNA可能无法全面准确反映脑病灶真实状态，未来尝试联合检测血液ctDNA与脑脊液ctDNA或可为术后SRS治疗决策提供更可靠依据，此方向有待进一步探索。

参考文献：Xu X and Ma Z (2025) A stage IV lung squamous cell cancer patient with brain metastases, high PD-L1 & TMB, achieves pCR and long-term survival after immune-chemotherapy and radical surgery: a case report and literature review. Front. Immunol. 16:1601125. doi: 10.3389/fimmu.2025.1601125