表观遗传调控网络与肿瘤发生：细胞身份丧失的分子机制

一、引言：细胞身份丧失与肿瘤发生的关联

肿瘤的发生发展机制复杂，尽管已有多种致癌理论，但肿瘤发生、耐药性、复发和转移的潜在机制仍未完全阐明。近年来，表观遗传调控在肿瘤发生中的作用成为研究热点，有研究提出肿瘤的发生与细胞身份丧失（Loss of Cell Identity, LOCI）密切相关。细胞身份是由特定稳态或应激状态下独特的基因表达模式所定义的独特表型和行为，当正常细胞出现异常时，会获得不同程度的异常转录组和蛋白组，导致细胞身份丧失，最终转化为异质性肿瘤细胞。其中，表观遗传调控中的 NamiRNA（核激活 miRNA）- 增强子 - 基因激活网络在细胞身份维持中发挥关键作用。

二、细胞身份维持的分子机制：NDR 与 NSR 的协同作用

人体约有 200 种细胞类型，每种细胞都通过 "书签" 机制保持独特身份，这是细胞分裂时传递基因表达模式的潜在机制。细胞周期中，NDR（核小体缺失区域）和 NSR（核小体安保区域）协同维持细胞身份：NDR 为转录因子提供结合位点，激活细胞类型特异性基因；NSR 在 S 期形成高核小体占据率区域，限制其他组织特异性基因表达及转录因子结合。NSR 富含抑制性组蛋白修饰 H3K27me3，缺乏活性标记 H3K4me1 和 H3K27Ac；NDR 则富含 H3K27Ac 和 H3K4me1，H3K27ac 是活性增强子标记，对细胞身份确定至关重要。环境干扰可致组蛋白修饰紊乱，扰乱 NSR 和 NDR 分布，引发肿瘤发生中增强子转换和细胞特性改变。

三、增强子转换在肿瘤发生中的作用

增强子作为关键顺式调控元件，通过调节组织特异性基因表达参与细胞命运决定，其活性具有组织特异性。大多数超级增强子在特定组织中处于非活跃状态，仅少数决定细胞身份的增强子被激活。但在肿瘤细胞中，增强子常异常激活，超级增强子成为抗癌新靶点。肿瘤细胞会失去调控细胞命运的活性增强子，获得控制细胞生长的增强子，即增强子转换，这与肿瘤发展密切相关，可提高肿瘤细胞迁移和侵袭能力，其主要通过组蛋白修饰、非编码 RNA 和染色质结构改变等表观遗传调控实现。

四、NamiRNA 调控网络与细胞身份紊乱

miRNA 表达具有时空特异性，与细胞身份维持和命运决定相关，组织特异性 miRNA 表达受抑可能导致组织病变或癌变。研究发现，大量 miRNA 前体位点与增强子区域重叠，提示两者存在密切联系。基于 miRNA 可通过增强子激活基因表达的研究基础，提出 NamiRNA 调控网络：NamiRNA 作为增强子触发器，促进靶基因或细胞特异性基因转录。表观遗传紊乱，尤其是 NamiRNA- 增强子 - 基因激活网络紊乱，是正常细胞向癌细胞转化并丧失身份的重要原因。

五、总结与展望：细胞身份逆转的治疗潜力

正常细胞在有丝分裂中保持特性，难以转化为其他类型细胞。从同质正常细胞向异质癌细胞的转变需三个先决条件：失去细胞身份、保留改变的细胞身份、获得致癌特性。细胞身份丧失可能由 NDR 和 NSR 功能障碍及细胞周期中 NamiRNA- 增强子 - 基因激活网络异常驱动。深入研究表观遗传调控网络，开发 "细胞身份逆转药物"，有望改善肿瘤治疗效果，克服肿瘤复发。