谢青教授：基于长效干扰素为基础的慢乙肝临床治愈的贡献和挑战

编者按：

2025年7月19日，由中国肝炎防治基金会主办的"2025年世界肝炎日宣传大会暨第七届慢乙肝临床治愈学术大会"在北京隆重召开。上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授进行了有关"基于长效干扰素为基础的慢乙肝临床治愈的贡献和挑战"的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

功能性（临床）治愈的定义从提出至今已历经十余年，经过不断发展与系统完善，现在全球基本达到统一的标准。目前临床治愈定义的重点在于停止所有治疗后24周持续HBsAg清除，且HBV DNA阴性。临床治愈后的远期结局更佳，是当前慢乙肝治疗的追求目标。

一、提升各类慢乙肝人群的临床治愈率

2022年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐对核苷（NAs）经治优势人群加用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）来追求临床治愈。近期宁琴教授牵头发表的《慢性乙型肝炎功能性治愈导航专家共识2.0》，强调了临床治愈是慢乙肝临床治疗过程中的重要追求目标。对于HBV DNA可检测到的患者，或是口服NAs后HBV DNA得到抑制的人群，基于PEG IFNα联合NAs治疗可提高临床治愈的机会，同时降低停药后的复发风险。

最新发布的一项荟萃分析，表明PEG IFNα显著提高不同慢性 HBV 感染人群的HBsAg清除率，尤其是NAs经治、非活动性HBsAg携带人群（IHCs）和儿童患者。PEG IFNα治疗结束时，NAs经治人群、IHCs和慢乙肝儿童的HBsAg清除率分别达21% 、57%和22%。

我国专家对于现有抗病毒治疗策略的优化开展了大量临床研究，包括关注热度高的"珠峰项目"、"绿洲项目"、"萌芽项目"等。这些针对不同人群开展的临床研究取得了丰硕的研究成果。例如针对IHCs人群开展的"星光计划"和"容愈项目"，IHCs经PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率高达50%以上。"萌芽项目"对于慢乙肝儿童基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达25%。此外还有"破冰计划"、"阳光工程"等研究的丰富产出，提供了更多的医学证据。

珠峰项目历时7年，入组了3万多例患者，最终超过1万例患者获得临床治愈。珠峰项目在实施过程中取得的阶段性成果，多次在国际会议上做口头报告，表明NAs经治优势人群基于PEG IFNα治疗的临床治愈率超过30%。

谢青教授团队的Paradise研究发表于Antiviral Research杂志上，结果显示对于NAs经治肝癌中高风险患者，在口服NAs基础上加用PEG IFNα治疗，获得HBsAg清除率显著高于NAs单药治疗。其2年阶段性数据显示，联合治疗组的肝癌发生率远低于NAs单药组。

对于干扰素经治未获得HBsAg清除的患者，再治疗能否达到临床治愈？谢青教授团队牵头于2023年12月启动了"赢领项目"，纳入干扰素经治具有良好应答的患者，筛选时HBsAg低于500 IU/mL且停药后HBsAg反弹幅度不超过50%。目前已有的数据显示：PEG IFNα-2b单药或联合NAs治疗在第12、24周的HBsAg清除率分别为19.4%和40.0%。

IHCs往往免疫控制良好，是临床治愈的潜力人群。例如基线HBsAg<1000 IU/mL人群中HBV DNA < 2000 IU/mL基于PEG IFNα单药或联合治疗的HBsAg清除率可达50%，其中HBV DNA为阴性的HBsAg清除率可达50% ~ 60%。若基线HBsAg水平更低（< 20 IU/mL）且HBV DNA阴性的HBsAg清除率更高，甚至达到80%。

在慢乙肝儿童的探索方面，王福生院士牵头发布了《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》。基于大量的循证医学证据，慢乙肝儿童基于 (PEG) IFNα治疗的HBsAg清除率达50%以上，且年龄越低，HBsAg清除率越高，1~3岁可达60%以上。慢乙肝儿童临床治愈的优势主要如下：一是儿童病毒载量相对较低，其次感染时间较短，病毒整合到肝细胞的几率相对更少。另外，儿童存在免疫学优势，包括胸腺和免疫系统持续地发育，且HBV特异性T细胞耗竭程度较低。

二、开发新型预测模型指导临床决策

随着临床治愈患者的增加，更多预测指标辅助临床医生决策，推动治疗方案的优化，提升HBsAg清除率的研究也越来越丰富。

谢青教授团队先前发表的荟萃分析：一是基于基线特征指导应答（BGT），关键指标包括HBsAg和HBV DNA水平等；二是应答指导决策（RGT），在治疗过程中，监测HBsAg下降趋势及ALT等指标变化。综合运用BGT与RGT策略，可为临床医生优化个体化治疗决策提供依据。

同时，宿主基因及免疫标志物也可预测PEG IFNα治疗获得HBsAg清除。现有研究表明，多种免疫因素（如固有免疫、体液免疫、细胞因子/趋化因子、T细胞应答等）在其中起到关键作用。

近年来，多项研究致力于构建预测模型，以辅助临床医生预测获得临床治愈的可能性。例如不同HBsAg清除预测公式纳入了性别、肝硬化状态、基线HBsAg水平、HBeAg状态及年龄等因素。

侯金林/樊蓉教授团队在Gut发表的GOLDEN模型，在Search -B队列中，该预测模型可识别18%的干扰素治疗优势人群，5年的累积HBsAg清除率达37%。在Excel队列当中，干扰素经治后HBsAg< 100 IU/mL的累积发生率达到40%。

同时利用计算机的模拟临床试验也可以更好地识别早期应答的患者，预测临床治愈，这些模型通过分析HBV机制，基于HBsAg、HBV DNA、ALT等指标的基线和动态变化数据，能够帮助临床医生更准确地识别可能获得临床治愈的优势人群。

此外，更多基于HBsAg的预测模型探索，包括疗程预测HBsAg清除：临床实践表明，基线HBsAg水平与PEG IFNα治疗获得HBsAg清除所需疗程呈正相关，另外还有HBsAg下降幅度预测HBsAg清除：治疗过程中HBsAg快速下降，不仅反映了宿主免疫功能恢复对病毒的清除效果，同时也预示着更高的HBsAg清除概率。

三、提高临床治愈持久性的关键策略

随着实现HBsAg清除患者的增多，如何维持HBsAg清除的持久性以改善长期预后成为新的临床关注点。HBsAg清除后中位随访 1 ~ 5 年，HBsAg清除维持率约80%以上。影响HBsAg清除持久性的关键因素包括HBsAb水平、巩固治疗时间、停药时HBcAb水平、HBeAg是否转阴等。

临床研究发现，HBsAg清除后随访72 周，大部分患者可维持HBsAg清除，少部分患者可能在48周内出现HBsAg复发，复发患者经过PEG IFNα再治疗，可提升其HBsAg清除率。多项研究显示HBsAg清除后复发接受PEG IFNα再治疗的HBsAg清除率可达到85%。

在三期 RCT 的研究中，NAs经治患者经PEG IFNα-2b联合TDF治疗的临床治愈率超30%，实现真正临床治愈的患者持续延长随访52周的维持率非常高，可以达到100%左右。

目前乙肝临床治愈的新药正处于临床试验阶段，最新荟萃分析表明，乙肝新药临床治愈率仍然较低，还不能完全满足临床的需求。另外在治疗过程当中HBsAg有所下降但停药后复发率较高。新药研发仍面临较大的困境和挑战。

未来新药联合的策略仍然是基于PEG IFNα的联合方案，不同靶点的新药联合PEG IFNα和NAs，最终将获得临床治愈。其中，PEG IFNα作为免疫调节剂，有利于提升HBsAg清除率。

总结

1.提升各人群的临床治愈率的方案

2.实现真正临床治愈的策略

3.临床治愈后持久性提升的策略

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