FGFR 抑制剂的临床进展与未来方向：全面综述

成纤维细胞生长因子（FGF）- 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路在细胞生存、增殖、代谢、迁移和分化中发挥关键作用。该通路的异常激活与多种癌症的发生密切相关。近年来，多种 FGFR 抑制剂已获临床批准，但其疗效常受限于耐药突变。本文基于近期发表于《自然综述临床肿瘤学》（*Nature Reviews Clinical Oncology*）的一篇综述，深入分析 FGFR 抑制剂的临床进展、耐药机制以及新一代 FGFR 抑制剂的开发。FGF 信号通路通过 FGFR1-4 受体传导，是调节细胞过程和组织稳态的关键通路。FGFR 信号通路的异常激活被认为是肿瘤发生的关键驱动因素。过去十年间，FGFR 抑制剂的开发取得了显著进展，目前已有多种药物获准用于临床。然而，耐药突变的出现仍是重大挑战。本文将总结 FGFR 抑制剂的临床进展、耐药机制以及第三代 FGFR 抑制剂的开发，这些新一代抑制剂有望克服耐药性。

2. FGF-FGFR 信号通路

FGF-FGFR 信号通路参与多种细胞过程，包括细胞生存、增殖、代谢、迁移和分化，是调节胎儿发育和组织稳态的关键通路。该通路通过 FGF 配体与 FGFR 的结合激活，进而激活下游信号级联反应，包括 PI3K-AKT、RAS-ERK 以及 PLCγ 依赖的 DAG-PKC 和 IP3-Ca2+ 信号通路。这些通路通过促进细胞生存、增殖和抗凋亡能力，推动癌症的发生和发展。

3. FGFR 基因变异

FGFR 基因的融合/重排、点突变、扩增以及 FGF 配体的异常释放均可导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤发生。近期一项研究显示，中国实体瘤患者中 FGFR 基因变异的发生率约为 7%（745/10,582）。常见的 FGFR 基因变异包括：

3.1 FGFR 融合

FGFR 融合可分为三种类型：- I 型：非受体型，由融合伴侣的 N 端置换产生。- IIa 型：受体型，同样由融合伴侣的 N 端置换产生。- IIb 型：受体型，由融合伴侣的 C 端置换产生。

这些融合导致 FGFR 信号通路的异常激活，且不依赖配体结合。

3.2 点突变和扩增

FGFR 基因的点突变可导致功能获得性改变，而基因扩增则可增加 FGFR 蛋白的表达水平。这两种机制均会导致 FGF-FGFR 通路的过度激活。

4. FGFR 抑制剂

FGFR 抑制剂是一类小分子药物，通过结合 FGFR 酪氨酸激酶区域的 ATP 结合位点发挥作用。根据其特异性和作用机制，FGFR 抑制剂可分为三代：

4.1 第一代 FGFR 抑制剂

第一代 FGFR 抑制剂为多激酶抑制剂，对多种受体酪氨酸激酶（包括 FGFR）具有广泛的抑制活性。具体药物包括：- 德来替尼（Derazantinib- 多韦替尼（Dovitinib）- 他索替尼（Tasurgratinib）- 仑伐替尼（Lenvatinib）- 芦可替尼（Lucitinib）- 尼达尼布（Nintedanib）- 普纳替尼（Ponatinib）

这些抑制剂不仅靶向 FGFR，还靶向其他激酶（如 VEGFR、PDGFR 和 c-KIT）。虽然这种广泛的活性使其能够同时靶向癌细胞及其微环境，但也导致了复杂的作用机制和较多的非靶向副作用。

4.2 第二代 FGFR 抑制剂

第二代 FGFR 抑制剂为泛 FGFR 抑制剂，对 FGFR1-3 具有更高的选择性。这些抑制剂的设计旨在减少非靶向效应。具体药物包括：- 厄达替尼（Erdafitinib）- 菲图替尼（Futibatinib）- 英菲替尼（Infigratinib）- 培米替尼（Pemigatinib）

这些抑制剂在 FGFR 改变的癌症患者中显示出显著的临床疗效，尤其是在尿路上皮癌和胆管癌中。然而，耐药突变的出现仍然是一个重大挑战。

4.3 第三代 FGFR 抑制剂

第三代 FGFR 抑制剂正在开发中，旨在克服限制第一代和第二代抑制剂疗效的耐药突变。这些新一代抑制剂旨在保持对 FGFR 的高选择性，同时克服常见的耐药突变（如 FGFR2 S252W 和 FGFR3 G384R）。这一类别的有希望的候选药物包括：- H3B-6527- BLU-554- FGF401

这些抑制剂目前处于临床开发的不同阶段，有望改善 FGFR 驱动癌症患者的治疗结果。

5. FGFR 抑制剂的临床进展

5.1 厄达替尼

厄达替尼是一种泛 FGFR 抑制剂，已获准用于治疗具有 FGFR3 或 FGFR2 遗传改变的转移性或不可切除性尿路上皮癌。在临床试验中，厄达替尼在 FGFR 改变的尿路上皮癌患者中显示出 40% 的客观缓解率（ORR）。然而，一些患者出现了 FGFR3 S252W 等耐药突变，限制了长期疗效。

5.2 菲图替尼

菲图替尼是另一种泛 FGFR 抑制剂，在携带 FGFR2 融合或重排的晚期胆管癌患者中显示出有希望的结果。在一项 II 期研究中，菲图替尼实现了 42% 的 ORR 和 9.7 个月的中位缓解持续时间。与厄达替尼类似，一些患者出现了耐药突变，突显了开发新一代抑制剂的必要性。

5.3 英菲替尼和培米替尼

英菲替尼和培米替尼是选择性 FGFR1-3 抑制剂，在 FGFR 改变的癌症患者中显示出疗效。英菲替尼在晚期胆管癌患者中显示出 26% 的 ORR，而培米替尼在类似患者群体中实现了 36% 的 ORR。这两种抑制剂均已获准用于特定适应症，但耐药性仍然是一个重大挑战。

6. 耐药机制

对 FGFR 抑制剂的耐药性可以通过多种机制产生，包括：- 获得性耐药突变：FGFR2 S252W 和 FGFR3 G384R 等突变可以使受体对第一代和第二代抑制剂产生耐药性。- 替代通路激活：PI3K-AKT 或 RAS-MAPK 等平行信号通路的激活可以绕过 FGFR 抑制，促进肿瘤存活。- 靶点表达丢失：FGFR 表达的下调或丢失可以降低 FGFR 抑制剂的疗效。

理解这些机制对于开发克服耐药性的策略至关重要，例如联合疗法或使用第三代抑制剂。

7. 未来方向

7.1 联合疗法

将 FGFR 抑制剂与其他靶向疗法或免疫疗法联合使用有望克服耐药性，改善患者预后。例如，将 FGFR 抑制剂与 PI3K-AKT 抑制剂联合使用可以靶向信号通路的多个节点，降低耐药的可能性。

7.2 个性化医疗

分子诊断和新一代测序技术的进步使得能够识别个体患者的特定 FGFR 改变。基于肿瘤的遗传特征制定个性化治疗策略，可以优化 FGFR 抑制剂的选择，改善治疗结果。

7.3 新一代抑制剂的开发

第三代 FGFR 抑制剂正在积极开发中，以克服耐药突变。这些抑制剂旨在保持对 FGFR 的高选择性，同时靶向耐药变异。新一代抑制剂的临床试验正在进行中，早期结果令人鼓舞。

8. 结论

FGFR 抑制剂在治疗由 FGF-FGFR 信号异常驱动的癌症方面取得了显著进展。尽管第一代和第二代抑制剂已显示出临床疗效，但耐药突变的出现仍然是一个重大挑战。第三代抑制剂、联合疗法和个性化治疗

打赏