张文宏教授：慢乙肝当前抗病毒治疗现状及趋势

编者按：

2025年7月19日，由中国肝炎防治基金会主办的"2025年世界肝炎日宣传大会暨第七届慢乙肝临床治愈学术大会"在北京隆重召开。复旦大学附属华山医院张文宏教授进行了有关"慢乙肝当前抗病毒治疗现状及趋势：基于消除肝炎危害目标的实践"的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

1. HBV相关疾病负担

亚太地区是全球HBV感染负担最重的地区。2022年，全球近一半（49%）的HBV感染病例发生在3个亚洲国家：中国7970万、印度3000万和印度尼西亚1750万。

2020年中国最新的调查显示，中国当前的HBsAg流行率为5.86%，较1992年下降了39.9%，但HBsAg流行率在30岁以上人群仅有少许下降，可见我国的乙肝负担将会逐渐聚焦在中老年人口。

尽管HBsAg流行率较前显著降低，但目前HBV相关肝硬化、肝癌及各种慢性肝病的负担仍较为严重。2019年，全球近30%的肝硬化相关死亡发生在人口负担较高的印度和中国。

2. 慢乙肝抗病毒治疗现状

我国HBV相关危害居高不下的主要原因是抗病毒治疗率低，在既往检测过的人群中，仅有17.33%启动了抗病毒治疗。上海地区的治疗率也仅为20%左右，提示如何促使慢乙肝人群启动抗病毒治疗是当前的关键问题。

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》率先扩大了慢乙肝抗病毒治疗适应症。对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，均建议抗病毒治疗：有乙型肝炎肝硬化家族史或肝癌家族史；年龄＞ 30岁；无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G ≥ 2）或纤维化（F ≥ 2）；HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。

各国指南目前也在逐步更新，扩大慢乙肝治疗适应症已成为全球趋势。

及时启动和优化抗病毒治疗策略是降低肝炎危害的核心策略。未接受抗病毒治疗的患者5年肝癌发生率为15%左右。核苷（酸）类似物（NAs）治疗可降低肝癌发生风险约50%，5年累积肝癌发生率依然在7%左右。免疫调节治疗或临床治愈可进一步降低80% - 90%的肝癌发生风险。

3. "临床治愈"的争议

近期关于"临床治愈"存在较多争议，有学者认为：临床治愈不等于治疗终点。患者因自然史或抗病毒治疗使得HBsAg转阴，但其肝组织cccDNA阳性，建议将其称之为"治愈相关的OBI（隐匿性HBV感染）状态"。

对此，也有专家认为，虽然临床治愈和OBI患者的肝组织内均存在cccDNA，但临床治愈患者血液中HBV DNA检测不到；而OBI患者肝内和/或血液中可检测到HBV DNA。因此，乙肝临床治愈与OBI不能混为一谈。

4. 慢乙肝抗病毒治疗趋势

单纯使用NAs可以抑制HBV病毒复制，但无法清除cccDNA。后续的研究需针对病毒储存库开展进一步探索。然而，目前对于cccDNA的检测能力不足，仍需通过肝组织学活检进行检测，因此，亟需更为便捷的无创检测指标。前期的研究发现，血清HBV RNA不仅与肝内HBV RNA密切相关，且与肝内HBV RNA与HBV cccDNA的比值也显著相关，或可作为新的cccDNA检测指标。

慢乙肝患者临床治愈后的复发风险与免疫系统是否重建相关，临床治愈后免疫应答持续活跃的患者复发率较低，因此激活患者免疫应答是治疗的关键环节之一。

现有的研究药物主要包括三种机制：抑制病毒复制、降低病毒抗原负担、增强免疫应答。多种药物联合治疗或是进一步提升临床治愈率的未来方向。

华山医院团队发表的RCT研究表明，停用NAs并改用聚乙二醇干扰素α（pegIFNα）治疗48周可以显著降低病毒学复发率，并提高HBsAg清除率。与NAs停用组相比，pegIFNα单药治疗组在第96周的累积病毒学复发率显著较低（20.8% vs. 53.6%，P < 0.0001），此外，pegIFNα单药治疗组具有较低的累积临床复发率（7.8% vs. 20.9%，P = 0.008）和更高的HBsAg清除率（21.5% vs. 9.0%，P = 0.03）。基线HBsAg水平越低的患者，HBsAg清除率越高。

对于基线HBsAg高水平的人群可以采用分阶段治疗策略，"绿洲"项目的阶段性研究成果显示：基线HBsAg高水平的患者通过pegIFNα治疗有较高比例可转变为HBsAg低水平的分阶段优势人群； HBsAg低水平的pegIFNα经治患者，经pegIFNα再次治疗后有较高比例可达到临床治愈。

乙肝临床治愈已步入新时代，各大厂家持续研发新药。

5. 医防融合，消除乙肝危害

在参与上海乙肝筛查管理的患者中，63.9%的患者既往未进行规范评估且需要进一步干预；超35%的患者检查提示存在肝纤维化；超10%的患者已合并肝硬化；近8%的患者出现AFP升高或超声发现占位。这些数据表明已有较高比例的患者出现疾病进展，因此，迫切需要进行乙肝全流程管理，大数据识别、主动监测，呼吁慢乙肝患者尽快启动抗病毒治疗，降低肝癌发生率，提高肝癌早期诊断率，通过医防融合促进乙肝消除目标的实现。