FGFR4：肝癌治疗的有力靶点

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）作为受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员，通过与成纤维细胞因子（FGFs）结合并激活下游信号通路，调控细胞增殖、迁移、抗凋亡和血管生成等生物学过程。FGFR基因扩增、错义突变及致癌融合引发的表达和调控异常与多种癌症发生发展相关，使其成为癌症治疗的重要潜在靶点。目前研究多集中于 FGFR1-3，但越来越多证据表明 FGFR4 在肿瘤发生和抗肿瘤耐药性中具有独特重要作用。FGF19-FGFR4 信号通路异常已被证实为肝癌致癌因素。多个选择性 FGFR4 抑制剂已进入临床试验，显示对治疗 FGF19-FGFR4 信号异常导致的肝癌极具前景。本文聚焦 FGFR4 在肝癌中的作用，总结其结构、配体、下游信号通路、在肝癌中的异常激活，以及小分子 FGFR4 抑制剂、单克隆抗体和联合免疫治疗的研究进展。美国《临床肿瘤学杂志》2018 年发布的全球癌症统计报告显示，每年原发性肝癌新发病例约 84.1 万，死亡病例约 78.2 万，已成为全球第六大常见癌症，死亡率高居第四。国家癌症中心 2019 年报告表明，肝癌发病率居全国恶性肿瘤第四位，死亡率居第二位。肝癌分原发性和继发性，前者包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、纤维层状癌和肝母细胞瘤，后者由结直肠癌、胰腺癌等肿瘤转移而来，其中 HCC 最常见且发病率不断上升。

传统化疗对原发性肝癌疗效有限。2007 年多激酶抑制剂索拉非尼获 FDA 批准用于晚期肝癌，使患者总生存期延长 3 个月。2017 年瑞戈非尼获批用于索拉非尼治疗失败后的肝癌二线治疗。2018 年乐伐替尼获批用于一线不可切除肝癌。此外，阻断 PD-1/PD-L1 信号通路的免疫治疗药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别于 2017 和 2018 年获批作为晚期肝癌二线治疗。但肝癌患者 5 年生存率依然很低，亟需开发新药为患者带来长期生存希望。

FGFR4 在肝癌中的作用

FGFR4 是酪氨酸激酶受体，选择性结合 FGF19，发生二聚化和自磷酸化，激活 PI3K/AKT、MEK-ERK 和 GSK3β/β-catenin 等通路，促进肿瘤细胞增殖、上皮细胞 - 间充质转化（EMT）并抑制凋亡。研究发现，FGF19 和 FGFR4 过表达可以上调早期生长反应基因 - 1（Egr-1）、即刻早期基因（c-Fos）、白细胞介素 - 6（IL-6）和结缔组织生长因子（CTGF），驱动肝癌细胞增殖。同时，激活 GSK3β/β-catenin 信号通路促进肝癌发生 EMT，激活转化生长因子 β（TGF-β）促进肝癌侵袭和转移。此外，过度表达的 FGF19 可抑制索拉非尼诱导的肝癌细胞活性氧（ROS）生成，下调 ROS 信号，促进细胞生存，抑制凋亡，是索拉非尼耐药机制之一。FGF19-FGFR4 复合物异常信号通路已被证实为 HCC 致癌驱动因素，FGFR4 成为肝癌潜在治疗新靶点。

FGFR4：肝癌治疗的有力靶点

几种具有不同选择性和结合模式的小分子 FGFR 抑制剂已开发并进入临床试验，用于治疗 HCC 和其他具有异常 FGFR4 信号转导的实体瘤。本文详细介绍了正在进行临床试验研究的 FGFR 抑制剂的药效团、结合模式、临床研究进展及药物优化策略。

FGFR4 的结构和配体

FGFR4 的结构

FGFR4 是 FGFR 家族成员，也是 RTKs 超家族的重要成员，在胚胎发育、组织修复、肿瘤血管生成和肿瘤进展中发挥关键作用。人类 FGFR4 基因位于 5 号染色体上，长度约 11.3 kb。FGFR4 蛋白由两个完整的 FGFR4 转录本编码，包含 802 个氨基酸，分子量在 95~110 kDa。FGFR4 蛋白的 802 个氨基酸核心区域包含 4 个部分：信号肽（1~21 aa）、细胞外区域（22~369 aa）、跨膜区域（70~390 aa）和细胞内区域（391~802 aa）。FGFR4 的细胞外结构域由 3 个免疫球蛋白样结构域（IgI-IgIII）组成，IgI 和 IgII 之间存在一个富含丝氨酸的序列，称为酸盒，与 IgI 结构域一起抑制 FGFR 与配体结合。IgII 和 IgIII 支持配体结合并决定配体特异性。FGFR1-3 可基于 IgIII 区域的 C 末端部分的可变剪接形成 IIIb 和 IIIc 两种亚型，而 FGFR4 仅发现 IIIc 亚型。因此，FGFR4 的单配体结合域使其能够与特定配体高亲和结合，这意味着有可能开发出高度特异性的 FGFR4 抑制剂。