FGFR3 基因突变与低颅骨软骨发育不全

2025-08-05 09:39 斯达特生物

在低颅骨软骨发育不全患者中，超 50% 为 FGFR3 基因单核苷酸突变的杂合子，该突变导致 N540K 替代。尽管部分家族存在遗传异质性

在低颅骨软骨发育不全患者中，超 50% 为 FGFR3 基因单核苷酸突变的杂合子，该突变导致 N540K 替代。尽管部分家族存在遗传异质性，但除 N540K 突变外，其他 FGFR3 突变也可能引发此病。为探寻潜在致病突变，我们对 65 余名临床疑似低颅骨软骨发育不全（且无 N540K 突变）个体进行了检测，聚焦于 FGFR3 第 15 外显子中破坏 Bbs - l 限制位点的突变。

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经深入筛查，我们发现 3 种 novel 突变（G1950T：K650N、G1950C：K650N 与 A1948C：K650Q），它们出现在 5 名具有低颅骨软骨发育不全临床特征的个体中。这些突变个体的表型较 N540K 突变者相对温和。在身高缺陷方面，K650N/Q 突变个体的总身高缺损为 - 2.09 SD ±0.67（n = 5），而 N540K 突变者为 - 3.25 SD ±1.09（n = 36），两者差异具统计学意义（P < 0.05）。此外，手舟骨和近端指骨短缩程度亦相对较轻，其他如腰椎椎间距变窄、腓骨过度生长等放射学特征在 K650 突变个体中同样趋于轻微。

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FGFR3 的 K650 密码子突变与多种疾病相关。例如，导致 II 型致死性骨发育不良的 K650E 突变以及 SADDAN 综合征相关的 K650M 突变，均可使 FGFR3 酪氨酸激酶在无配体情况下一直处于激活状态。研究发现，K650N 和 K650Q 突变虽也能激活 FGFR3 酪氨酸激酶，但激活程度较 K540E 和 K650M 突变低超 10 倍。这些结果凸显了 K650 密码子在 FGFR3 功能中的关键作用。FGFR3 是重要的酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化等过程。其异常激活会扰乱正常生理进程，引发疾病。不同的突变对该基因功能影响各异，从而导致表型的多样性。深入了解这些突变与功能及表型间的关系，对疾病诊断、预后和治疗具有重要意义，也为后续深入研究 FGFR3 相关疾病奠定了基础。