王贵强教授：PegIFNα促进慢乙肝患者持久的临床治愈

编者按：2025年世界肝炎日宣传大会暨第七届慢乙肝临床治愈学术大会于7月19日在北京隆重召开，会议主题为"聚中国智慧 飞跃慢乙肝临床治愈新高峰"。

临床治愈是当前慢乙肝治疗可实现的理想目标，大量研究证实核苷（酸）类似物（NAs）经治慢乙肝患者基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗能促进持久的HBsAg清除并诱导临床治愈的实现，但缺乏确证性注册临床研究证据。

本次大会上北京大学第一医院王贵强教授做了有关《聚乙二醇干扰素α促进慢乙肝患者持久的临床治愈（III期）》的精彩报告，这些结果为PegIFNα-2b在实现持久临床治愈中的核心地位提供了强有力的注册临床研究证据。肝霖君与您分享精彩内容。

全球乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者有2.575亿，中国HBV感染者有7500万。慢性HBV感染显著增加罹患肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的风险。

HBsAg清除可阻止终末期肝病进展，改善患者长期预后。在当前的治疗方法--NAs和PegIFNα中，NAs能有效抑制HBV病毒复制，但NAs长期治疗的HBsAg清除率在3%以下；基于PegIFNα的治疗策略促进了慢乙肝患者的HBsAg清除，NAs经治人群基于PegIFNα治疗的HBsAg清除率可超30%。PegIFNα治疗诱导的HBsAg清除持久性佳，HBsAg清除后随访1-3年的HBsAg清除维持率在80%以上。

临床治愈是指停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在cccDNA。国内外指南/专家共识均指出，慢乙肝患者应积极追求并可实现临床治愈，乙肝3期临床试验的主要终点应该是临床治愈。

NAs经治慢乙肝患者基于PegIFNα治疗促进HBsAg清除并诱导临床治愈的实现，但缺乏确证性注册临床研究证据。基于PegIFNα治疗获得HBsAg清除的持久性佳，但无临床治愈持久性的相关研究。

一、聚乙二醇干扰素α-2b：多中心、随机对照3期研究

这是一项随机对照、优效设计3期临床研究 (NCT04846491)，纳入NAs经治和初治两类人群，NAs经治患者随机分配至TDF单药治疗（组1）、TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w（组2）和TDF联合PegIFNα-2b 90 μg/w（组3）；初治患者接受TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w治疗（组4）。为了确保更多患者获益，组1中的患者在第48周可选择继续TDF单药治疗（组1a）或加用PegIFNα-2b 180 μg/w（组1b）。

整个研究过程包括144周的治疗期和24周的随访期。PegIFNα-2b采用间歇形式给药，治疗8周，停药4周，以12周为一个治疗周期，反复进行。主要终点为24周随访结束 (EOF) 时的HBsAg清除率。

共367例NAs经治患者（组1a、1b、2、3分别123、104、121、123例）和105例初治患者（组4）纳入本研究。NAs经治患者不同组间的人口统计学和基线特征相似。

（一）NA经治患者的治疗结果

FAS集中，PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗组（组2）有31.4%的患者在EOF实现HBsAg清除（PegIFNα-2b和TDF均停药），而TDF单药治疗组（组1a）仅0.8%，经CMH校正后的率差为31.4%（95%CI：23.14% - 39.67%；P = 0.0034）。PPS分析得出了相似结果。这证实了PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗疗效显著优于TDF单药治疗。

无论在FAS还是PPS集中，PegIFNα-2b 90 μg/w联合TDF治疗组（组3）相比TDF单药组（组1a）也达到了更高的HBsAg清除率。基于PegIFNα-2b治疗的组2、3在停药后24周的HBsAg清除维持率分别高达90.2%和96.8%。

PegIFNα-2b 180 μg/周联合TDF治疗组（组2）在EOF实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例超30%，停止所有药物后24周的维持率超90%。

（二）初治患者的治疗结果

初治患者基于PegIFNα-2b治疗实现了较高的HBeAg清除率及血清学转换率，在EOF分别达51.2%和46.7%。初治患者在EOF实现HBsAg清除（PegIFNα-2b和TDF均停药）的患者比例在FAS集为7.6%，PPS集为9.0%。

二、聚乙二醇干扰素α-2b：3期临床研究的延长随访研究

完成3期试验的受试者自愿入组长期随访研究（NCT06707922），根据患者的治愈情况和HBsAg水平分为三个队列：实现临床治愈即停用所有药物后24周维持HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者纳入队列1，仅观察随访5年；3期试验治疗后HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL且 HBsAg水平< 100 IU/mL的NA经治患者或HBsAg下降≥ 1.5 log10 IU/mL且 HBsAg水平< 1500 IU/mL的初治患者纳入队列2，先进行72周的PegIFNα-2b 180 μg/w联合TAF间歇治疗，之后继续随访至5年；剩余受试者进入队列3，仅观察随访5年。

（一）队列1：临床治愈患者的104周延长随访结果

共88例临床治愈（停用所有药物后24周维持HBsAg清除且HBV DNA检测不到）患者纳入队列1，对应3期临床研究中组2、1b、3和4分别32、23、29和4例，组1a (TDF单药治疗组) 无患者入组。

在104周延长随访时，组2、1b、3和4分别有90.6%、87.0%、89.7%和100%的患者维持临床治愈。所有复发患者均为HBsAg复阳而HBV DNA仍保持阴性。仅组3有1例患者在随访52周时出现HBV DNA再激活 (≥20 IU/mL)，但到随访104周时又转为阴性。

（二）队列2：PegIFNα-2b再治疗第60周的结果

队列2共纳入47例NAs经治患者和15例初治患者。

两组人群的HBsAg水平均随着PegIFNα-2b再治疗时间的延长而显著降低。到第60周，NA经治和初治患者的平均HBsAg降幅分别为1.29和1.10 log10 IU/mL，HBsAg清除率分别达48.9%和33.3%，HBsAg血清学转换率分别达32.5%和23.1%。

总结：

PegIFNα-2b与TDF联合治疗可使超过30%的NA经治人群实现真正的临床治愈，104周延长随访时临床治愈的持久性约90%。首次PegIFNα-2b治疗未获得临床治愈的人群通过再治疗仍能达到很高的HBsAg清除率。

p 3期临床研究

l PegIFNα-2b 180 μg/周联合TDF治疗促进慢乙肝患者的HBsAg清除，其疗效显著优于TDF单药治疗。

l 超过30%的NAs经治患者实现临床治愈（停止所有药物）。

l 初治患者经PegIFNα-2b联合TDF治疗的HBeAg清除率及血清学转换率高。

p 长期随访研究

l PegIFNα-2b联合治疗获得临床治愈的持久性好，在104周延长随访时NAs经治患者的临床治愈维持率约90%，初治患者达100%。

l 对PegIFNα-2b初始应答良好的患者有很大机会经PegIFNα-2b再治疗实现HBsAg清除，再治疗第60周的HBsAg清除率在NAs经治患者中为49%，初治患者中为33%。

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