FGFR3激活突变对受体转运和内吞作用的影响

2025-07-31 09:34 斯达特生物

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的错义突变与多种骨骼发育异常相关，包括致命的新生儿致死性骨发育不良（TDI）和TDII型。为阐明导致TDI的激活突变对受体

成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的错义突变与多种骨骼发育异常相关，包括致命的新生儿致死性骨发育不良（TDI）和TDII型。为阐明导致TDI的激活突变对受体转运和内吞作用的影响，研究者生成并瞬时表达了位于受体不同结构域的四个突变体。研究发现，X807R突变受体存在三种异构体，其中完全糖基化的成熟异构体呈现轻度的自发磷酸化。同样，影响细胞外结构域的R248C和Y373C突变也导致受体的适度自发磷酸化。然而，影响酪氨酸激酶2（TK2）结构域的K650M突变则导致非糖基化和富含甘露糖的异构体的重度磷酸化，阻碍了受体通过高尔基网络的转运，导致成熟异构体在细胞表面的表达缺陷。通过酪氨酸激酶抑制剂处理可恢复正常的受体加工过程。R248C和Y373C突变受体在细胞表面形成稳定的二硫键二聚体，其内吞作用效率低于野生型受体，而泛素化水平显著增加，但似乎与E3泛素连接酶Casitas B系淋巴瘤（c-Cbl）无关。K650M突变对c-Cbl的自发磷酸化似乎与受体的细胞内滞留有关。因此，尽管影响TK2结构域的K650M突变导致过度磷酸化的受体靶向缺陷，但影响细胞外结构域和终止密码子的突变则通过不同的机制导致受体在质膜上的滞留、过度泛素化和降解减少。成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）是成纤维细胞生长因子受体家族的重要成员，参与细胞增殖、分化和迁移等多种生理过程。FGFR3基因的突变与多种骨骼发育异常相关，其中TDI和TDII型是最严重的两种。TDI和TDII型均为致死性骨发育不良，表现为严重的骨骼畸形和呼吸困难，通常在出生后不久死亡。FGFR3的激活突变导致受体的异常激活，进而影响骨骼发育。为深入理解这些突变对受体功能的影响，研究者对位于受体不同结构域的四个突变体进行了研究。

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2. FGFR3突变体的生成与表达

研究者生成了四个位于FGFR3不同结构域的突变体，包括X807R、R248C、Y373C和K650M。这些突变体通过瞬时转染方法在细胞中表达。研究发现，X807R突变受体存在三种异构体，其中完全糖基化的成熟异构体呈现轻度的自发磷酸化。这表明X807R突变导致受体的轻度激活，但不影响其正常转运和功能。

3. FGFR3突变对受体磷酸化的影响

3.1 细胞外结构域突变

R248C和Y373C突变位于FGFR3的细胞外结构域，这两个突变均导致受体的适度自发磷酸化。这种适度的激活可能与受体在细胞表面的稳定二聚体形成有关。研究发现，这些突变受体在细胞表面形成稳定的二硫键二聚体，但其内吞作用效率低于野生型受体。此外，这些突变受体的泛素化水平显著增加，但似乎与E3泛素连接酶Casitas B系淋巴瘤（c-Cbl）无关。

3.2 酪氨酸激酶2结构域突变

K650M突变位于FGFR3的酪氨酸激酶2（TK2）结构域，导致受体的重度磷酸化。这种重度激活导致非糖基化和富含甘露糖的异构体的大量积累，阻碍了受体通过高尔基网络的转运。结果，成熟异构体在细胞表面的表达显著减少。通过酪氨酸激酶抑制剂处理可恢复正常的受体加工过程，表明这种缺陷是由于受体的过度激活所致。

4. FGFR3突变对受体转运的影响

4.1 受体滞留

K650M突变导致受体在细胞内的滞留，主要表现为非糖基化和富含甘露糖的异构体的积累。这些异构体无法正常通过高尔基网络，导致成熟异构体在细胞表面的表达缺陷。这种滞留现象与受体的过度磷酸化密切相关，表明TK2结构域的突变导致受体的异常激活，进而影响其正常转运。

4.2 受体内吞作用

R248C和Y373C突变受体的内吞作用效率低于野生型受体。这些突变受体在细胞表面形成稳定的二硫键二聚体，但其内吞作用效率降低。此外，这些突变受体的泛素化水平显著增加，但似乎与E3泛素连接酶c-Cbl无关。这表明，细胞外结构域的突变通过不同的机制影响受体的内吞作用和降解。

5. FGFR3突变对受体泛素化的影响

5.1 泛素化水平

R248C和Y373C突变受体的泛素化水平显著增加，但这种增加似乎与E3泛素连接酶c-Cbl无关。这表明，细胞外结构域的突变可能通过其他机制影响受体的泛素化和降解。相比之下，K650M突变对c-Cbl的自发磷酸化似乎与受体的细胞内滞留有关。这种自发磷酸化可能通过影响受体的构象，导致其在细胞内的滞留和降解减少。

5.2 降解减少

K650M突变导致受体的过度磷酸化和细胞内滞留，进而减少其在溶酶体中的降解。这种降解减少可能导致受体在细胞内的积累，进一步影响细胞的正常功能。通过酪氨酸激酶抑制剂处理可恢复正常的受体加工过程，表明这种缺陷是由于受体的过度激活所致。

6. 结论

FGFR3的激活突变通过不同的机制影响受体的转运、内吞作用和泛素化。K650M突变导致受体的过度磷酸化和细胞内滞留，影响其正常转运和细胞表面表达。R248C和Y373C突变则通过影响受体的内吞作用和泛素化，导致其在细胞表面的稳定二聚体形成和降解减少。这些研究结果不仅有助于理解FGFR3突变在骨骼发育异常中的作用机制，还为开发针对相关疾病的治疗策略提供了理论基础。