B细胞制动受体CD22

B细胞受体CD22是B细胞上表达最高的siglec（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素），它又称为Siglec-2，在B细胞生物学的各个方面包括分化、抗原呈递和骨髓中的迁移中发挥作用。在B细胞表面充当抑制性辅助受体，抑制B细胞受体诱导的信号传导。从机制上讲，基于免疫受体酪氨酸的抑制基序结构域被Src激酶LYN磷酸化，这反过来又导致蛋白酪氨酸磷酸酶1/PTPN6的募集，从而导致BCR信号转导的负调节。

CD22的表达分布

CD22主要表达在B细胞中，在少突胶质细胞、粒细胞、颗粒细胞、卵巢基质细胞、分泌细胞中也有少量表达。并在大多数B细胞恶性肿瘤中表达，包括急性淋巴细胞白血病（B-ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）和毛细胞白血病（HCL）。

（数据来源 uniprot）

CD22的结构

CD22是一种跨膜蛋白，属于siglec家族和免疫球蛋白超家族。它由七个细胞外免疫球蛋白G样结构域（6个C型和1个V型免疫球蛋白域）和一个141个氨基酸长的细胞质尾部组成，胞内结构域包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。在酪氨酸磷酸化后招募SHP-1、SHP-2和SHIP-1等磷酸酶。CD22可以以"顺式"构型结合B细胞表面分子（如CD22本身、CD45和IgM）的α-2,6连接唾液酸残基。它也可以以"反式"构型结合其他细胞上的配体作为粘附分子。

（数据来源 Ereño-Orbea J, et al. Nat Commun. 2017）

CD22的信号通路和调控

反式相互作用：CD22与其他细胞表面唾液酸化配体结合，调节B细胞迁移及BCR信号阈值。当CD22与BCR交联时，其胞内段免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，招募酪氨酸磷酸酶SHP-1，导致下游信号蛋白去磷酸化，最终抑制B细胞活化。

顺式相互作用：与自身唾液酸聚糖结合后，CD22无法结合反式配体（如APC细胞上的配体），削弱其抑制能力。

CD22的配体结合区与BCR抑制信号的启动有关，其α2,6-唾液酸化配体的结合状态可调控CD22的抑制功能：当α2,6-唾液酸转移酶表达下调或唾液酸酶表达上调时，CD22的屏蔽作用被解除，从而增强BCR信号传导。

（数据来源Lanza F, et al. Cancers. 2020）

CD22的靶向治疗

目前，以CD22为靶点的药物主要有单克隆抗体药物、抗体偶联物（ADC）、CAR-T疗法三大类。有许多已经获批和在临床开发中的药物。

单克隆抗体

Suciraslimab是中國抗體製藥有限公司开发的全球首个抗-CD22单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎（RA）、其他免疫和神经免疫疾病。Suciraslimab采用了一种新的作用机制，这与目前市场上的治疗方法不同，具有同时抑制aβ诱导的炎症和促进aβ清除的双重机制。

2023年4月26日，公司宣布Suciraslimab在中国开展的III期临床试验中达到主要终点。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，旨在验证其对甲氨蝶呤（MTX）疗效不佳的中重度活动性RA患者的疗效与安全性。III期延展研究已于2024年12月完成，共纳入93例患者，结果预计于2025年第三季度公布。2023年9月获国家药监局（NMPA）受理，临床与GMP核查已通关（2024年1月），预计2025年内获批，将成为公司首个商业化产品。在RA适应症成功上市后，公司将进一步推进Suciraslimab在SLE、阿尔茨海默病所致MCI及阿尔茨海默病本身的临床开发，以拓展其治疗领域，满足更多未满足的临床需求。

中國抗體製藥有限公司的另一种候选药物SM06是第二代人源化抗cd22抗体，来源于Suciraslimab，具有类似的作用机制。内部体外研究表明，SM06在发挥免疫调节作用方面具有潜在的增强效力。该化合物处于IND使能阶段，目前正处于临床研究的优化过程中。

（数据来源 SinoMab BioScience官网）

抗体偶联物（ADC）

作为一种内吞受体，CD22与其配体的连接会触发快速内吞，从而能够应用CD22 ADC。Inotuzumab Ozogamicin（INO）一款靶向CD22的抗体药物偶联物，由Celltech（一家英国生物技术公司）和Wyeth（一家制药公司，后来于2009年被辉瑞收购）开发，于2017年在美国批准上市，2021年在中国批准上市，包含人源化抗CD22 单克隆IgG4抗体G544和化学连接的DNA损伤有效载荷Calich-DMH。它识别CD22的IgG样结构域1并对肿瘤细胞发挥强大的细胞毒作用，导致两种携带淋巴瘤异种移植的模型出现明显的肿瘤质量消退。

（数据来源 Rubinstein JD, et al. Front Immunol. 2023）

（数据来源 Short NJ, et al. J Hematol Oncol. 2024）

Pinatuzumab vedotin（靶向CD22-vc-MMAE）由罗氏开发，在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期研究中，因疗效逊于同靶点的Polatuzumab vedotin（靶向CD79b）而终止开发。

Moxetumomab pasudotox由阿斯利康开发的一款靶向CD22的ADC，Moxetumomab pasudotox 由与毒素融合的抗CD22抗体的结合部分组成。与CD22结合后，该分子被内化、加工并释放其修饰的蛋白质毒素，抑制蛋白质翻译，导致凋亡细胞死亡。Moxetumomab pasudotox在2018年已被FDA 授予孤儿药资格认定，用于治疗毛细胞白血病（HCL）。

CAR-T疗法

与ADC不同，CAR由细胞外抗原识别单链可变片段（scFv）、铰链和跨膜结构域以及细胞内信号转导结构域组成。CD22 CAR-T细胞疗法的研究从来自两种重组免疫毒素HA22和BL22的scFv 开始。掺入m971 scFv的第二代CAR-T细胞比具有BL22或HA22来源的scFv的细胞表现出更好的抗肿瘤活性。重链和轻链之间的接头也会影响CD22 CAR-T细胞的靶向能力。短接头促进免疫突触的形成和CARs的自发聚集，无需抗原刺激，从而诱导强直性激活并改善CAR-T细胞功能。

CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法的核心优势在于显著降低肿瘤因抗原逃逸而导致的复发率，并在既往单靶点治疗失败的患者中重新诱导缓解，同时总体疗效和安全性优于单靶点策略。

（数据来源 Xu J, et al. Exp Hematol Oncol. 2023）

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