肿瘤逃逸开关PD-1/PD-L1

PD-1（程序性死亡受体1，又称为）与PD-L1（程序性死亡配体1）作为关键的免疫检查点分子，对免疫系统的调节与平衡起着至关重要的作用。PD-1是一种共抑制分子，主要表达在T细胞表面。当PD-1与肿瘤细胞高表达的配体PD-L1结合时，会抑制T细胞的激活、增殖和细胞因子分泌，导致T细胞功能耗竭，抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

PD-1/PD-L1的表达分布

PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞（DC）、巨噬细胞、单核细胞等免疫细胞表面，是免疫激活后的一种负反馈调节机制，防止免疫反应过度损伤自身组织。

PD-L1组成性低表达于抗原呈递细胞（APC，如DC、巨噬细胞）以及某些非造血细胞（如血管内皮细胞、胰岛细胞、胎盘滋养层细胞等）。PD-L1在肿瘤细胞中高表达。

（数据来源 uniprot）

PD-1/PD-L1的结构

PD-1主要由细胞外IgV样结构域、疏水跨膜区和细胞质区组成，细胞质区尾部具有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM），属于CD28/CTLA-4家族，与PD-L1 或PD-L2结合以调控T细胞活性。

PD-L1的N端域也呈IgV型拓扑结构，与PD-1形成1:1复合物（在晶体和溶液中），两者的相互作用类似于抗体和T细胞受体的Ig V域结合，主要通过前表面β片层（GFCC'片层）介导，不涉及CDR环。

（数据来源 Zak KM, et al. Structure. 2017）

PD-1/PD-L1轴的免疫调节机制

抗原提呈细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递送给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合体与TCR特异性结合时，触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫应答。当PD-L1与PD-1结合后，PD-1细胞质区ITSM和ITIM区域的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，募集的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。

（数据来源 Pang K, et al. Drug Resist Updat. 2023）

PD-1/PD-L1在免疫细胞中的作用

PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞特征表现为高抑制性受体（包括 PD-1、LAG3和TIGIT）表达增加，TNF、IL-2和IFN-γ等细胞因子产生减少，代谢改变，以及增殖能力和存活能力受损。

PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN的表达，促进诱导性调节性T细胞（iTreg）的产生和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。

PD-1/PD-L1可以促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成，支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。

NK细胞上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。

（数据来源 Lin X, et al. Mol Cancer. 2024）

PD-1/PD-L1的耐药机制

PD-1/PD-L1获得性耐药主要是通过多种途径降低PD-1/PD-L1的表达，包括以下几种机制：

1. β2M突变影响APCs向T细胞呈递抗原，最终导致T细胞活化失败，PD-1表达降低；

2. CTLA4等其他免疫检查点的上调可能会限制PD-1抗体的治疗活性；

3. 抑制IFN-γ/JAK/STAT通路可抑制肿瘤细胞中PD-L1的表达；

4. T细胞功能的丧失直接导致PD- 1表达的降低；

5. 肿瘤抗原缺乏导致T细胞活化失败和PD-1表达下降；

6. MAPKi可以激活CD8+T细胞，促进肿瘤细胞中PD-L1表达上调。

（数据来源 Pang K, et al. Drug Resist Updat. 2023）

PD-1/PD-L1的免疫治疗

阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点，PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。目前，全球已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批用于多种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤、肝细胞癌（HCC）、三阴性乳腺癌（TNBC）等。PD-1抑制剂大多为IgG4抗体，PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体。

（数据来源 Lin X, et al. Mol Cancer. 2024）

PD-1/PD-L1与其他药物的联合治疗

PD-1/PD-L1可以通过与化疗，放疗，抗血管生成药物，其他免疫检查点抑制剂，靶向治疗联合增强抗肿瘤疗效。

（数据来源 Yi M, et al. Mol Cancer. 2022）

化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂：这种联合治疗能够同时发挥化疗的细胞毒性作用和免疫治疗的免疫调节作用，提高治疗效果。

放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂：放疗与免疫治疗的联合可以减少调节性T细胞（Treg）数量，增加CD8+ T细胞/Treg比例，增强肿瘤细胞杀伤效果。

抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1抑制剂：联合治疗能够同时改善肿瘤微环境和增强免疫治疗的效果，提高治疗效果。

免疫检查点抑制剂联合：PD-1/PD-L1还可以与CTLA-4抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂等联合使用，这些联合治疗策略在多种癌症中显示出协同抗肿瘤效果。

靶向治疗联合PD-1/PD-L1抑制剂：靶向治疗与α-PD-1/PD-L1有协同作用。致癌通路如MAPK和PI3K-AKT促进PD-L1的转录。包括EGFR-TKI、ALK-TKI和RAS抑制剂在内的靶向治疗不仅可以直接抑制肿瘤生长，还可以降低固有PD-L1的表达。靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂的联合策略通过"精准打击+免疫激活"双重机制，显著改善多种实体瘤疗效。

（数据来源 Yi M, et al. Mol Cancer. 2022. ）

（数据来源 Chen M, et al. BioDrugs. 2025）

我们收集整理一批PD-1/PD-L1相关抗体序列信息。文档可关注公众号，号内回复"PD-1/PD-L1"下载。