“掏空”骨骼的幕后黑手？Nature子刊揭示STOM蛋白功能

随着全球人口老龄化加剧，骨质疏松症的患病率持续上升，已成为严峻的公共卫生挑战。近日，来自苏州大学附属第一医院的科研团队在国际知名期刊《Nature Communications》发表了题为"Targeting lipid raft-related stomatin to ameliorate osteoporosis in preclinical models"的最新研究成果。该团队利用基因敲除技术证实了脂筏相关蛋白STOM的缺失可显著抑制破骨细胞活性并提高骨密度，系统地阐明了STOM在骨质疏松症中的关键作用及其分子机制。研究同时验证了靶向STOM作为治疗骨质疏松新策略的巨大潜力。

文章亮点：

1、首次揭示了脂筏相关蛋白STOM在骨质疏松中的关键作用：研究发现，STOM在骨质疏松患者及模型小鼠的骨组织中的表达显著上调，提示其在该疾病调控中的重要性。

2、阐明了STOM调控破骨细胞分化的分子机制：研究进一步发现，STOM可通过与抗氧化蛋白Prdx1相互作用，促进其溶酶体途径降解，导致细胞内活性氧水平升高，从而激活破骨细胞分化过程。

3、基于CRISPR-Cas9构建STOM基因敲除模型验证治疗潜力：该团队利用CRISPR-Cas9构建STOM基因敲除小鼠，并通过AAV在巨噬细胞中敲低STOM，结果表明该干预可有效缓解卵巢切除（OVX）诱导的骨质流失，验证了STOM作为治疗骨质疏松新策略的潜力。

一、STOM作为骨质疏松潜在标志物

研究人员首先通过公共数据库分析发现，在巨噬细胞和间充质干细胞（MSC）中，STOM的表达水平相对较高。为了验证这一发现，团队采集了骨质疏松患者和非骨质疏松患者的骨组织样本。免疫荧光染色结果显示，无论是MSC还是巨噬细胞中，骨质疏松患者的STOM表达水平均显著高于健康对照组。

随后，在经典的卵巢切除（OVX）小鼠模型（模拟绝经后骨质疏松）中，研究者也观察到了类似趋势：与正常小鼠相比，OVX小鼠表现出明显的骨量减少，同时骨组织中STOM的表达量显著上升。这一系列来自人类样本和动物模型的高度一致的结果，强有力地支持了STOM作为骨质疏松关键分子及潜在标志物的科学依据。、

图 1：OP 患者和 OVX 小鼠的 STOM 表达结果

二、基因敲除证实STOM促进破骨细胞活化

为深入探究STOM的功能，研究团队构建了全身性STOM基因敲除小鼠。结果发现，敲除STOM后，小鼠骨量反而显著增加。进一步分析表明，尽管STOM敲除对成骨有一定抑制，但对破骨细胞的活性抑制作用更为显著，从而使骨形成大于骨吸收，最终表现为骨量上升。这说明STOM主要通过激活破骨细胞功能来调控骨代谢平衡。

为进一步验证，研究者构建了破骨细胞特异性敲除STOM的小鼠。与对照组相比，这些小鼠同样表现出骨量增加、破骨细胞活性受抑的表型，并能够有效抵抗卵巢切除（OVX）诱导的骨质流失。这一系列的实验结果表明STOM正是促进破骨细胞功能的关键调节因子。

图2：STOM 的全身性和破骨细胞特异性敲除结果

三、STOM-Prdu1-ROS轴调控破骨分化

研究者对STOM敲除小鼠的骨髓巨噬细胞进行了高通量RNA测序发现，STOM敲除后，与破骨细胞分化相关的多种基因表达下调，而抗氧化通路中的关键基因（如Sod1、Sod2等）的表达显著上调。活性氧（ROS）是细胞代谢的副产物，过量的ROS会诱导破骨细胞过度活化。实验证实，敲除STOM或使用siRNA技术下调STOM的表达，均能显著降低细胞内的ROS水平，从而抑制破骨细胞的形成。

那么STOM是如何调控ROS水平的呢？

蛋白相互作用筛选，研究人员锁定了一个关键的"帮凶"--抗氧化蛋白Prdx1。他们发现，STOM可以直接与Prdx1结合，并介导Prdx1被细胞内的溶酶体所降解。Prdx1被降解后，其清除ROS的能力下降，导致细胞内ROS水平上升，进而激活下游破骨细胞分化信号通路。这一"STOM-Prdx1-ROS"调控轴的发现，为理解STOM如何驱动骨吸收的分子机制提供了清晰的思路。

图 3：STOM靶向降解Prdx1调控氧化应激与破骨分化

四、靶向巨噬细胞STOM治疗骨质疏松

基于上述发现，研究团队设计并构建了一种能够特异性靶向巨噬细胞的腺相关病毒（AAV）载体，该载体可精准递送shRNA并敲低巨噬细胞中STOM的表达。

在OVX骨质疏松小鼠模型中，将该病毒注入骨髓腔进行干预。8周后，Micro-CT结果显示，治疗组小鼠的骨量丢失显著缓解，骨小梁结构明显改善。同时，组织学分析也表明该组小鼠骨组织表面的破骨细胞数量显著减少。这些结果表明，靶向抑制巨噬细胞中的STOM能够安全有效地治疗骨质疏松症，展示了巨大的临床转化潜力。

图 4：巨噬细胞STOM敲低缓解OVX诱导的骨质流失

总结与展望：

该研究系统地揭示了脂筏相关蛋白STOM作为破骨细胞功能的关键正向调节因子，在骨质疏松症病理进程中扮演的重要角色。研究不仅深入阐明了STOM通过调控Prdx1降解、提升ROS水平进而激活破骨细胞分化的全新分子机制，还通过构建多种基因敲除模型以及开发特异性AAV靶向干预策略，证实了STOM作为治疗骨质疏松的潜在靶点，展现出显著的临床应用前景。

此外，研究还初步发现，STOM在类风湿性关节炎（RA）等破骨细胞相关疾病中亦可能具有关键作用，如参与调控骨髓脂肪细胞分化。这些发现为后续研究STOM在整个骨髓微环境中的复杂功能网络开辟了新的方向和思路。