OX40/OX40L：横跨炎症、自免、肿瘤的全能选手

OX40 又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，于1987年首次在激活的老鼠CD4+T细胞上被发现，属于TNFR超家族的一员。OX40基因和其它几个TNFR家族的分子(TNFR2, 4-1BB, HVEM, CD30, GITR, DR3)成簇的排列在人的1号染色体上。

OX40是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。

OX40结构展示，包含3个完整的CRD，一个残缺的CRD

OX40主要在活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达，与其配体OX40L(也称为TNFSF4或gp34)结合后，能够有效增强T细胞的增殖和存活，对抗原及肿瘤的免疫反应产生重要影响。

OX40/OX40L interaction with downstream signaling results in T cell activation, proliferation, and increased survival.

靶点在疾病中的表达

OX40通过TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号在T细胞上诱导表达，并在T细胞激活后的48-72小时达到峰值。

• OX40

TCR信号传导可以启动多种细胞上OX40的表达，CD28和其他细胞因子可以进一步促进其在活化的T细胞上的表达。也有报道称，IL-2、IL-4和TNF可以增强或延长OX40的表达。IL-2、TNF-α和IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎动物模型的肝组织中高表达，但只有外源性IL-2刺激才能上调CD4+T细胞上OX40的表达。

• OX40L

OX40L主要在抗原递呈细胞（APCs）上表达，APC在接触抗原后的1-3天内可以检测到OX40L的表达。通过Toll样受体传递的CD40信号和炎症信号可诱导抗原提呈细胞（APCs）上OX40L的表达。IL-18、IFN-g、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、前列腺素E2等因子也能促进OX40L的表达。除在活化B细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞等专业APCs外，OX40L也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。

信号通路

OX40-OX40L信号通路的生物学作用是增强T细胞受体（TCR）对T细胞的激活信号。OX40L是三聚体，每个OX40L与三个OX40分子结合。

OX40/OX40L 相互作用模型

OX40/OX40L信号可通过PI3K-PKB/AKT、活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）和 NF-κB等途径启动下游系列信号途径。

Th2（辅助性T细胞2）、NK（自然杀伤细胞）、TCR（T细胞受体）、MHC（主要组织相容性复合体）、APC（抗原提呈细胞）

OX40/OX40L信号对这些途径的持续激活导致部分抗凋亡B淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成员（如 Bcl-xL、Bcl-2 和 Bfl-1）及调节细胞分裂分子上调，从而介导细胞因子及T细胞活化和增殖。

OX40/OX40L 存在逆向信号转导，其逆向信号可通过调节胞内游离钙离子水平参与内皮细胞中基质金属蛋白酶 9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）表达调控 。此外，OX40/OX40L 的逆向信号则能促进 DCs成熟及B细胞活化，并促进生发中心（Ger-minal centers，GCs）形成和 DCs 分化成熟，使B细胞产生高效价抗体及抗体类别转换。

OX40下游信号通路

靶点与疾病治疗相关

肿瘤治疗：OX40信号可增强T细胞存活和免疫活性，提升肿瘤特异性T细胞应答与记忆形成。研究显示，OX40单药疗效有限，联合其他免疫疗法可显著增强抗肿瘤效果，是当前重要的研究方向。

自身免疫与炎症调控：OX40信号可增强T细胞存活和免疫活性，提升肿瘤特异性T细胞应答与记忆形成。研究显示，OX40单药疗效有限，联合其他免疫疗法可显著增强抗肿瘤效果，是当前重要的研究方向。

在研格局

目前正在针对OX40/OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的是：Rocatinlimab(首个成功完成III期研究)、amlitelimab（临床III期）、Telazorlimab（临床II期）。还有一些处于I期临床的靶向药物，如IMG-007，IBI356，APG990 等。

小 结

OX40靶点的快速崛起，标志着自身免疫治疗正从传统的"下游通路抑制"迈向"上游免疫调控"。在特应性皮炎领域，中外药企正围绕OX40形成对IL-4Rα路径（代表药物为度普利尤单抗）的有力挑战格局。若OX40类药物能在长期安全性与患者依从性方面持续验证其优势，有望重塑治疗范式，推动自免治疗迈入"去IL-4Rα化"新阶段。