【老化科学】老年用药的老化适应性

[摘要] 现代药物研发流程高度依赖于动物实验与人体临床试验。然而，长期以来，这一体系普遍以中青年模型为标准，无论是在啮齿类实验动物中，还是在人类受试者中，均以"生理年龄健康、无多重疾病负担"的个体为主。这种年龄偏差导致大量药物在老年人中的适应性存在结构性缺陷，难以满足实际临床需求。尤其在全球人口快速老龄化的背景下，该问题愈发突出，已成为新药转化失败、药物不良反应升高及药物开发成本攀升的重要原因之一。

一，老年人使用药物可能面临的风险与问题⚠️

1.1药代动力学与药效动力学差异

在药代动力学与药效动力学方面，老年人与中青年人存在显著差异。老年个体的肝肾功能减弱，血浆蛋白水平下降，体水比与脂肪比例改变，直接影响药物的吸收、分布、代谢与排泄过程等因素，导致药物代谢变慢（如半衰期延长）和分布体积改变（亲脂性药物可能滞留更久）以及清除率下降，增加蓄积和副作用风险。同时，受体敏感性下降、信号通路钝化等药效响应改变，也使得老年人对药物的疗效与副作用表现出不同的剂量-反应曲线。这种"响应曲线漂移"往往在中青年动物或人体试验中被掩盖，导致临床推广阶段对老年人群存在"剂量不准、反应不可预测"的高风险。

1.2 多重共病与多重用药（polypharmacy）

老年人常见多种慢性病共存（multi-morbidity）与多重用药（polypharmacy），使药物之间相互作用复杂化。这一人群特有的生理背景在传统临床试验中常被排除，因此新药在真实老年人群中出现"药效波动大、不良反应频发"等问题并不罕见。尤其是认知退行、营养不良、运动功能下降等老年综合征，会影响药物的依从性、消化代谢效率与治疗目标的可达性。同时，老年人往往同时服用多种药物，容易产生药物间相互作用和增加不良反应（ADR）的风险以及疗效掩盖或偏移。

1.3 老化系统的"进化沉默"影响

老年人处于老化进化沉默期，许多功能模块处于沉默状态，导致药物靶点在老年人可能表达下降（例如受体数量减少）；组织对药物刺激的反应性也下降。同时表观遗传变化可能使药物效果不稳定或产生偏差，👉 这意味着相同剂量在年轻人有效，在老年人可能无效或过量。

1.4 认知功能变化对用药依从性的影响

老年人的认知功能较低对用药顺从性下降，容易漏服、误服。导致药效评估困难，尤其在抗抑郁、认知改善等药物领域。

二，药物研发的老化适应性偏差🧪

2.1动物模型选择偏差

从基础研究层面来看，绝大多数动物实验仍使用6--12月龄的小鼠，相当于人类20-35岁生理阶段（用于模拟"成年期"），很少使用24月龄以上的"高龄模型"。这些实验动物的神经、免疫、代谢系统尚处于活跃或平衡状态，无法模拟老年个体所面临的"系统老化-功能沉默-能量重构"等复杂动态。近年来尽管已有部分实验采用24月龄以上高龄小鼠、SAMP8衰老模型等老年动物模型，但在整个新药研发体系中仍属少数，缺乏系统性整合与标准化机制。

2.2临床试验招募偏差

临床试验方面，许多老年患者因患有基础疾病、认知功能下降或不良反应风险高等原因，被主动或被动地排除在试验人群之外。即使纳入部分老年人，也往往以"亚组分析"的形式呈现，难以形成独立的药效证据基础。这不仅削弱了药物在老年人群中的适应性验证，也导致医生在老年患者用药时更多依赖经验判断，增加风险与不确定性。

2.3 监管要求滞后

新药研发中忽视老年生理特征的系统性偏差，已成为制约药物转化成功与老年健康保障的重要盲点。虽FDA/EMA近年来鼓励纳入老年人，但相关研究仍多属"亚组分析"，缺乏系统性。因此，建立面向老年人群的药效机制研究体系、试验评估框架与剂量优化模型，将是提升精准医疗质量、延长健康寿命、应对老龄化社会挑战的关键突破方向。

三，近年改进方向✅

3.1老年动物模型药效验证

特别是在神经退行性疾病、癌症、代谢疾病中，使用"高龄动物模型"越来越受重视。研究如AD小鼠、衰老加速小鼠（SAMP8）正在被用于模拟老年状态下的药效评估。

3.2 老年人群专属试验队列

例如在阿尔茨海默病、帕金森病、新型抗凝药、降压药研发中，专门设计老年患者临床队列。

3.3 "老年药理学（Geriatric Pharmacology）"兴起

为应对这一结构性问题，近年来逐步兴起"老年药理学（Geriatric Pharmacology）"与"老化科学（Geroscience）"的交叉融合研究，强调将老年人作为独立药物反应群体予以研究。 例如，建立"老年功能沉默指数（ESI）"来评估药物作用系统的响应潜力，引入"进化沉默"理论解释不同系统在老年期的反应性差异，并以此指导药物适配与剂量调整。研究老年人体内的药代动力学和药效响应机制；提出老年人个体化剂量调整算法；用AI分析"年龄-剂量-反应"曲线非线性变化。同时，推动真实世界研究（RWS）、老年特异性药物数据库、适老剂型（如缓释、易吞服）开发，以及临床试验中强制纳入老年亚组，也正逐渐成为政策层面的呼声。

3.4 老化适应药物研发建议(表)

表 适老化药物研发建议

杨金宇 初稿(健康界): 2025.7.23

引用资料:

[1]老化生物学-老い寿命のメカニズム (Biology of Aging) Roger B.McDonald 著

　　　　　　监译 近藤祥司　日本メディカル.サイエンス.インターナショナル

[2]长寿---基于自身系统的可维护性 杨金宇 健康界 2025.4.29

[3]老化科学：进化沉默与系统可塑性及多维动态理论体系 杨金宇 健康界 2025.6.7

[4]沉默中衰退还是激活增能延寿？杨金宇 健康界 2025.7.7

[5] ChatGPT 4.0

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