突破性进展：新型纳米抗体为过敏性气道疾病带来无创治疗新希望

纳米抗体与 IL-4Rα 结合示意图

在现代社会，过敏性鼻炎、哮喘等过敏性气道疾病的发病率逐年攀升，全球受其困扰的患者数量早已突破亿级大关。这些疾病不仅影响患者的日常生活质量，还可能引发一系列严重的并发症。然而，现有的治疗手段却难以满足患者的需求，存在诸多亟待解决的问题。近日，一项发表在《Materials Today Bio》杂志上的研究成果，犹如一道曙光，为这类疾病的治疗带来了革命性的突破。科学家们成功开发出一种针对 IL-4Rα 的新型纳米抗体，通过无创方式就能有效抑制气道炎症，这一发现让众多患者看到了摆脱频繁注射痛苦的希望。

现有治疗的困境：注射给药的 "甜蜜负担"

在过敏性气道疾病的复杂发病机制中，IL-4 和 IL-13 是诱发病理反应的关键细胞因子，而 IL-4Rα 则是它们共同的作用靶点。目前，以度普利尤单抗为代表的单克隆抗体通过皮下注射给药，在治疗嗜酸性鼻窦炎和过敏性哮喘方面取得了一定的成效，算是治疗道路上的一点 "甜蜜"。但这种治疗方式所带来的 "负担" 也同样明显：

• 组织穿透性差单克隆抗体的分子量较大，这就像一个个体型庞大的 "士兵"，很难顺利渗透到局部的炎症组织中，导致炎症组织中的药物浓度远远低于血浆中的浓度，难以充分发挥药效。

• 全身副作用多使用这种治疗方式，患者可能会出现血清嗜酸性粒细胞增多、血清病样综合征、注射部位反应等多种不良反应，给患者的身体带来额外的伤害。

• 治疗体验不佳定期的注射不仅会给患者带来身体上的疼痛不适，还会造成一定的心理负担，很多患者因为难以忍受这种痛苦而中途放弃治疗。

这些突出的问题，像一座座大山，促使着科研人员不断探索，努力寻找更安全、高效、便捷的替代疗法。

传统抗体与纳米抗体穿透炎症组织对比图

纳米抗体：小个子的大能量

纳米抗体是一种源自骆驼科动物的天然抗原结合片段，它的结构非常独特，仅由重链可变区（VHH）组成，分子量约为 15kDa，因此被称为 "第三代抗体"。这个 "小个子" 却蕴含着巨大的能量，其独特的结构赋予了它诸多传统抗体难以比拟的优势：

• 超强稳定性纳米抗体含有四个亲水氨基酸残基和二硫键，这使得它在极端的 pH 环境或者温度下，仍能保持稳定的结构和活性，就像拥有一层坚固的 "防护盾"。

• 高渗透性与传统抗体相比，纳米抗体的分子量要小得多，这让它能够轻松地穿过炎症状态下的上皮屏障，直达病灶部位，发挥治疗作用。

• 给药灵活性由于其特殊的性质，纳米抗体有望通过鼻内、口服等无创方式给药，这将大幅提升患者的治疗依从性，让患者不再对治疗产生抵触心理。

目前，已经有纳米抗体药物成功获批用于临床治疗，比如治疗血栓性血小板减少性紫癜的 caplacizumab，这一成功案例充分显示出纳米抗体巨大的医疗应用潜力。

从筛选到优化：H5 纳米抗体的 "成长记"

研究团队为了找到能有效治疗过敏性气道疾病的纳米抗体，付出了大量的努力。他们通过核糖体展示技术，从庞大的合成纳米抗体库中筛选出了能特异性结合 IL-4Rα 的候选分子 H5。但 H5 并不是一开始就完美的，随后研究团队通过两项关键技术，显著提升了它的性能：

• 计算机辅助亲和力成熟研究人员利用 AlphaFold2 预测 H5 的结构，再结合 GROMACS 进行分子动力学模拟，就像给 H5 进行了一次 "全面体检" 和 "优化设计"，从而筛选出最优的突变体。其中 H5^A110Y 和 H5^E104R 突变体，通过增加与 IL-4Rα 的氢键数量，使结合亲和力分别提升至 708nM 和 1.03μM，大大增强了其与靶点结合的能力。

• 二聚体构建研究团队采用三丙氨酸 linker 将 H5 连接成二价形式（H5×2），这种结构上的改变进一步增强了 H5 与 IL-4Rα 的结合能力。其中 H5^E104R×2 的亲和力达到 29.8nM，较原始 H5 提升约 50 倍，效果得到了质的飞跃。

精准靶向：不同形式各显神通

在人鼻上皮细胞（HNECs）模型中，H5 纳米抗体展现出了令人惊喜的优异抗炎效果，而且不同形式的 H5 纳米抗体还各有 "神通"：

• 全面抑制炎症标志物H5 纳米抗体能够有效调控 MUC5AC、CCL26、FOXJ1 等炎症相关基因的表达，就像一个精准的 "调节器"，阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，从根源上抑制炎症的发展。

• 细胞靶向特异性二价形式的 H5 纳米抗体在多纤毛细胞等容易接触到的细胞中效果显著，而单价形式则更擅长到达基底细胞等难以触及的细胞，这种特性使得 H5 纳米抗体能够针对不同的细胞类型发挥作用。

• 无创穿透优势当采用鼻内给药的方式时，H5 纳米抗体能够顺利穿透 HNECs 层，而传统的度普利尤单抗则无法做到这一点。其中 H5 的渗透率约为 4%，其二聚体约为 1%，这一优势为无创治疗提供了坚实的基础。

这些特性使得 H5 纳米抗体能够精准地作用于鼻腔局部的炎症部位，避免了全身给药带来的各种副作用。

临床展望：无创治疗的新范式

这项研究的意义不仅仅在于成功开发出一种新型的纳米抗体，更重要的是它提出了过敏性气道疾病无创治疗的新策略，为该领域的发展指明了新的方向：

• 局部给药优势通过鼻内喷雾等方式将药物直接送达病灶部位，能够提高局部的药物浓度，同时减少药物在全身的暴露，降低了副作用发生的风险。

• 个体化治疗潜力根据患者病变部位的不同，选择使用单价或二价形式的 H5 纳米抗体，能够实现更精准的治疗，让治疗方案更加贴合患者的个体需求。

• 广泛应用前景这一研究成果不仅适用于过敏性气道疾病的治疗，还为其他局部自身免疫性疾病的治疗提供了可借鉴的平台，具有广泛的应用前景。

未来，随着无创给药系统的不断完善和优化，这种新型纳米抗体有望成为过敏性鼻炎等疾病的一线治疗选择，让众多患者彻底告别注射带来的痛苦。我们满心期待这项创新成果能够早日转化到临床实践中，为广大过敏性疾病患者带来健康的福音。

参考文献：

Taeyoung Ahn, Dong Hyuk Lee, GeunAh Kim, JiHyun Kim, Joon-Sang Park, Hyung-Ju Cho, Joo Young Kim；Non-invasive strategy: Developing a topical IL-4Rα-specific nanobody for the treatment of allergic airway diseases. Mater Today Bio. 2024 Jul 8:27:101148.doi: 10.1016/j.mtbio.2024.101148. eCollection 2024 Aug.

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