FGFR2基因改变在癌症中的致癌性与治疗靶向性研究

2025-07-22 12:14 斯达特生物

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的体细胞突变和结构改变在多种癌症中频繁出现，但对FGFR抑制剂的临床反应存在显著差异。

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的体细胞突变和结构改变在多种癌症中频繁出现，但对FGFR抑制剂的临床反应存在显著差异。本研究通过小鼠转座子筛选和肿瘤建模，发现FGFR2外显子18（E18）的截短突变是一种有效的癌驱动突变。进一步分析人类致癌基因组数据，揭示了多种导致FGFR2 E18截短的基因组改变，包括重排、部分扩增和无义/移码突变。这些改变均导致FGFR2 ΔE18的转录，而FGFR2 ΔE18的功能研究证实其为癌症中的单一驱动改变。相比之下，FGFR2全长扩增的致癌能力依赖于协同驱动基因的存在。本研究为FGFR2 ΔE18作为治疗靶点提供了理论依据，并在临床前模型和临床试验中得到了验证。我们建议，对于携带任何FGFR2 E18截短变体的癌症，应考虑进行FGFR靶向治疗。

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，在胚胎发育和组织修复中发挥关键作用。然而，FGFR2的异常激活与多种癌症的发生和发展密切相关。近年来，FGFR抑制剂作为靶向治疗药物在临床试验中显示出一定的疗效，但不同患者对FGFR抑制剂的反应存在显著差异。因此，深入研究FGFR2基因改变的致癌性和治疗靶向性对于提高FGFR靶向治疗的效果具有重要意义。

14081753156464831

2. FGFR2基因改变的致癌性研究

2.1 小鼠转座子筛选与肿瘤建模

为了鉴定FGFR2基因中的癌驱动突变，我们在小鼠中应用了基于转座子的筛选技术。通过在小鼠基因组中随机插入转座子，我们成功诱导了多种肿瘤的发生。通过对这些肿瘤的基因组分析，我们发现FGFR2外显子18（E18）的截短突变在多种肿瘤中频繁出现。进一步的肿瘤建模实验表明，FGFR2 E18截短突变能够显著促进肿瘤细胞的增殖和存活，表明其具有强大的癌驱动能力。

2.2 人类致癌基因组数据分析

为了进一步验证FGFR2 E18截短突变的致癌性，我们分析了多个公共人类致癌基因组数据集。这些数据集涵盖了多种癌症类型，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等。分析结果揭示了一组不同的FGFR2基因改变，包括重排、E1-E17部分扩增、E18无义突变和移码突变。这些改变均导致FGFR2 ΔE18的转录，而FGFR2 ΔE18的功能研究证实其为癌症中的单一驱动改变。

3. FGFR2 ΔE18的功能研究

3.1 体外功能研究

为了验证FGFR2 ΔE18的癌驱动能力，我们在多种癌细胞系中进行了体外功能研究。通过构建FGFR2 ΔE18和全长FGFR2的稳定表达细胞系，我们发现FGFR2 ΔE18能够显著增强细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，FGFR2 ΔE18的表达还能够诱导细胞周期的加速和凋亡的抑制，进一步证实其癌驱动能力。

3.2 体内功能研究

为了进一步验证FGFR2 ΔE18的癌驱动能力，我们在小鼠肿瘤模型中进行了体内功能研究。通过将FGFR2 ΔE18和全长FGFR2的表达载体分别导入小鼠肿瘤细胞，并将其移植到小鼠体内，我们发现FGFR2 ΔE18能够显著促进肿瘤的生长和转移。此外，FGFR2 ΔE18的表达还能够诱导肿瘤微环境的改变，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸，进一步证实其癌驱动能力。

4. FGFR2全长扩增的致癌能力

与FGFR2 ΔE18不同，FGFR2全长扩增的致癌能力依赖于协同驱动基因的存在。通过对多种癌细胞系和肿瘤组织的分析，我们发现FGFR2全长扩增的致癌能力在不同肿瘤中存在显著差异。在某些肿瘤中，FGFR2全长扩增能够显著促进肿瘤细胞的增殖和存活，而在另一些肿瘤中，其致癌能力则相对较弱。这表明FGFR2全长扩增的致癌能力受到其他基因改变的影响，需要进一步研究其在不同肿瘤中的协同作用机制。

5. FGFR2 ΔE18作为治疗靶点的验证

5.1 临床前模型研究

为了验证FGFR2 ΔE18作为治疗靶点的潜力，我们在多种小鼠肿瘤模型中进行了临床前研究。通过使用FGFR抑制剂处理FGFR2 ΔE18表达的肿瘤模型，我们发现FGFR抑制剂能够显著抑制肿瘤的生长和转移。此外，FGFR抑制剂还能够诱导肿瘤细胞的凋亡和细胞周期的阻滞，进一步证实其治疗潜力。

5.2 临床试验研究

为了进一步验证FGFR2 ΔE18作为治疗靶点的潜力，我们在多个临床试验中对FGFR抑制剂的疗效进行了评估。通过对携带FGFR2 ΔE18变体的癌症患者的治疗反应分析，我们发现FGFR抑制剂在这些患者中显示出显著的疗效。此外，FGFR抑制剂的耐受性良好，未观察到严重的副作用。这些结果进一步证实了FGFR2 ΔE18作为治疗靶点的潜力。

6. 结论与展望

本研究通过小鼠转座子筛选和肿瘤建模，发现FGFR2外显子18（E18）的截短突变是一种有效的癌驱动突变。进一步分析人类致癌基因组数据，揭示了多种导致FGFR2 ΔE18的基因组改变。FGFR2 ΔE18的功能研究证实其为癌症中的单一驱动改变，而FGFR2全长扩增的致癌能力则依赖于协同驱动基因的存在。本研究为FGFR2 ΔE18作为治疗靶点提供了理论依据，并在临床前模型和临床试验中得到了验证。我们建议，对于携带任何FGFR2 E18截短变体的癌症，应考虑进行FGFR靶向治疗。未来的研究将进一步探索FGFR2 ΔE18在不同肿瘤中的致癌机制，优化FGFR抑制剂的治疗方案，为FGFR2突变相关癌症的治疗提供更有效的解决方案。