国家药监局飞检停产案例-严重缺陷项解读（生产管理灭菌过程）

《医疗器械质量管理体系》专栏介绍

本专栏聚焦于医疗器械质量管理体系的政策法规、体系运行、风险防控、案例解析等核心内容。通过构筑监管与产业的桥梁，以监管科学研究为牵引，开展覆盖医疗器械全生命周期质量管理体系的监管技术支持，涵盖设计开发、生产质量控制、上市后监测、不良事件研究等领域的质量体系评估与优化服务，打破行业知识壁垒，精准把控质量风险，提升体系运行效能，实现质量管理水平的全面提升，助力产业高质量发展。

国家药监局飞行检查停产案例严重缺陷项解读

- 关于生产管理灭菌过程方面 -

基本概念

飞行检查是监管部门针对医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。

后果：限期整改、发告诫信、约谈被检查单位、监督召回产品、收回或者撤销相关资格认证认定证书，以及暂停研制、生产、销售、使用等。

依据：《药品医疗器械飞行检查办法》（国家食品药品监督管理总局令第14号）、医疗器械生产质量管理规范及相关附录等相关法律法规。

总体概况

自2021年以来，至2024年12月，国家药品监督管理局发布"关于企业的质量管理体系存在严重缺陷，被采取责令暂停生产的控制措施"的飞行检查情况通告共15次，涉及企业共24家，被记录为关键不符合项共102项。按《医疗器械生产质量管理规范》分析，涉及条款28条。

其中涉及生产管理灭菌过程的通告4次，涉及企业共5家，被记录为关键不符合项共5项，占比4.9%。

以下为灭菌过程方面的分析：

01

法规要求：灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录的要求。

易造成不符合的情形分析：未充分识别灭菌过程的关键参数，灭菌验证不够充分，验证记录信息不齐证据不够完整或未形成对应的体系文件等。

案例分享：

1. 企业提供的HBX系列环氧乙烷灭菌柜（20m³）灭菌确认方案规定灭菌剂使用99%环氧乙烷气体，提供的采购的环氧乙烷混合灭菌剂产品检验合格证中气体浓度为（EO 80%、CO₂ 20%），灭菌作业指导书中未规定灭菌气体浓度。（数据来源于国家药监局飞行检查情况通告2023年第49号，产品类型：二类无菌器械）

解读：企业应识别灭菌工艺的关键参数并进行验证，依据验证结果形成对应的工艺和操作文件。

环氧乙烷（EO）灭菌工艺，使用灭菌剂EO气体，EO气体浓度是灭菌工艺的核心参数。纯EO气体（99%）有高燃爆风险，实际场景中极少使用…。

2. 抽检灭菌验证报告发现：

企业选用一次性使用手术衣作为典型性产品做灭菌验证，未能提供典型性验证依据；报告中未描述验证用产品装载3视图；未明确环氧乙烷残留量释放曲线验证具体环境参数值及极限要求；未提供完整安装验证、操作验证记录；两份报告（A柜50m³、B柜26m³）中短周期、半周期、全周期验证记录中显示各相同验证时间节点中温度、湿度数据完全一致，企业不能说明两份报告完全一致的原因；两份报告中验证有效参数描述加药量与所有灭菌产品通用灭菌参数加药量不一致；两份验证报告中描述确认使用的环氧乙烷浓度与环氧乙烷供方购销合同显示不一致。（数据来源于国家药监局飞行检查情况通告2023年第49号，产品类型：二类无菌器械）

解读：企业应识别灭菌工艺的关键参数并进行验证，验证方案应科学，验证过程应规范并及时、如实填写完整的验证记录，依据验证结果形成对应的工艺和操作文件，同时…。

3. 企业规定每年开展一次无菌加工过程生产工艺可靠性验证，但抽查企业2023年和2024年可靠性验证报告，发现未记录模拟灌装过程等关键内容。（数据来源于国家药监局飞行检查情况通告2024年第59号，产品类型：三类植入器械）

解读：企业应识别无菌加工过程可靠性验证的核心环节是模拟灌装…。

4. 企业未能提供灭菌确认报告。（数据来源于国家药监局飞行检查情况通告2022年第34号，产品类型：三类植入器械）

解读：企业应识别灭菌工艺的关键参数并进行验证，验证过程应规范并及时、如实填写完整的验证记录，形成验证报告…。

5. 本次检查产品采用辐照灭菌方式，现场检查发现企业灭菌供应商与产品首次注册时不同，已发生变更，但企业未提供灭菌供应商变更后的灭菌确认报告和设计开发变更的评审、验证和确认记录。（数据来源于国家药监局飞行检查情况通告2024年第41号，产品类型：二类无菌器械）

解读：企业应识别灭菌工艺的关键参数并进行验证，验证过程应规范并及时、如实填写完整的验证记录，形成验证报告，依据验证结果形成对应的工艺和操作文件。

辐照灭菌供应商为辐照灭菌的关键质量要素，发生变更时应按关键变更管理…。

▶ 飞行检查时生产管理灭菌过程方面的关注要点：

（一）以上不合格行为的总结分析

以上分享的案例，触发本章节关键条款的不合格行为归纳如下：未充分识别灭菌过程的关键参数，灭菌验证不够充分，验证记录信息不齐证据不够完整或未形成对应的体系文件等。

（二）灭菌过程的要求

无菌医疗器械包括通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术并以无菌状态提供的医疗器械。灭菌指经确认的使产品无存活微生物的过程。灭菌过程必须使物品污染微生物存活概率减少到10-6及以下，即无菌保证水平（SAL）应达到10-6。常用的灭菌方法有环氧乙烷灭菌（EO灭菌）、辐射灭菌和湿热灭菌等。企业应根据产品特性自行选择灭菌方法，并对相关方法的适宜性进行评价。

• （1）灭菌方式

气体灭菌法：指用化学灭菌剂形成的气体杀灭微生物的方法，最常用的化学灭菌剂是环氧乙烷，一般与80%～90%的惰性气体混合使用，在充有灭菌气体的髙压腔室内进行。适用于不耐高温、不耐辐射的物品（如医疗器械、塑料制品和药品包装材料等）。

辐射灭菌法：指利用电离辐射杀灭微生物的方法。常用的辐射射线有60Co或137Cs衰变产生的γ射线、电子加速器产生的电子束和X射线装置产生的X射线。适用于能够耐辐射的医疗器械、生产辅助用品、药品包装材料、原料药及成品等。

湿热灭菌法：指将物品置于灭菌设备内利用饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、蒸汽-空气-水混合物、过热水等手段使微生物菌体中的蛋内质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法，适用于药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿性能稳定的物品。

• （2）规范要求灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，是否可以先对产品进行灭菌送检，再灭菌验证。

根据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》"4.5.5（设计转换）申请人应当保留产品设计转换活动的所有记录，以表明设计和开发输出成为最终产品规范前已得到充分验证且适用于常规生产，并确保生产工艺在使用确定的原材料和设备条件下，持续稳定生产出符合预期用途和产品技术要求的产品"…。

声明：本文为整理，仅供分享之用。来源：新型生物材料与高端医疗器械广东研究院。