STTT | 揭示食管鳞状细胞癌的预后分层

最近的大规模多组学研究已经表征了食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的异质性,但不一致的临床管理阻碍了预后标志物的识别和患者分层。2025年7月17日,复旦大学陈海泉、李斌、曹志伟共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=52.7)在线发表题为"Comprehensive genomic and transcriptomic analyses reveal prognostic stratification for esophageal squamous cell carcinoma"的研究论文。该研究提供了宝贵的资源和见解,有助于在精准医疗和靶向治疗时代更好地理解食管鳞状细胞癌(ESCC)。研究团队对来自ECTOP-2002研究的203名具有完整临床信息的患者进行了基因组和转录组分析。粘蛋白家族的突变以及APOBEC标记与不良预后相关。相反,上皮角化 (EpK) 通路的激活与良好的预后和较低的化疗后复发率密切相关。独立验证支持S100A8+S100A9复合物作为EpK通路的关键标志物。此外,研究团队建立了一个预后分层系统,FU-ESCC亚型,该系统定义了三种具有不同分子和临床特征的亚型。 EpK激活亚型保留了健康鳞状上皮细胞的特征,S100A8+S100A9复合物高表达,且预后良好。癌症相关成纤维细胞(CAF)富集亚型FAP和波形蛋白表达增高,CAFs丰富,增殖活性高,且预后不良。免疫沙漠亚型的特点是免疫浸润低、免疫信号传导受抑制,预后同样不良。

食管癌是全球最致命的恶性肿瘤之一,发病率位居第11位,癌症相关死亡率位居第7位。全球每年报告的新发病例估计为510,716例,死亡病例估计为445,129例。食管鳞状细胞癌 (ESCC) 是中国食管癌的主要组织学亚型,约占确诊病例的85%-90%。尽管手术技术、化疗方案和围手术期护理不断改进,ESCC的预后仍然不容乐观。许多患者确诊时已为晚期,即使接受根治性食管切除术后仍会出现局部区域复发或远处转移。此外,ESCC具有明显的肿瘤间和肿瘤内异质性,缺乏明确的分子亚型和明确的驱动突变,患者的临床预后差异很大。这些局限性阻碍了有效靶向治疗的发展,也制约了临床管理的优化。近期,对ESCC开展了多项大规模研究,包括全基因组/外显子组测序 (WGS/WES)、RNA 测序、蛋白质组学/磷酸化蛋白质组学和代谢组学,揭示了ESCC的复杂性。TP53、CCND1、CDKN2A、FAT1、NFE2L2和RB1的体细胞变异已被鉴定为显著突变基因。一项国际ESCC综合分析显示,不同人群的体细胞突变谱存在显著异质性,提示存在人群特异性突变特征,尤其是在亚洲人群中。一项涉及1,930名亚洲患者的大规模基因组研究一致发现,TP53、MUC16、NOTCH1、CSMD3、KMT2D、FAT1和LRP1B存在高频突变。同样,中国患者的全基因组测序也揭示了类似的突变景观,并进一步表明NFE2L2突变显著与不良预后相关。在通路水平上,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4的突变会破坏Hippo通路,而NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3或FBXW7的突变会导致Notch信号通路失调。此外,突变标签分析显示,载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样 (APOBEC) 相关标签在大多数情况下普遍存在,且与肿瘤分期相关。单细胞空间转录组图谱描绘了食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的进化轨迹,揭示了具有去分化和侵袭性特征的增殖性上皮亚群驱动肿瘤进展。通过JAG1-NOTCH1信号传导,这些细胞重塑上皮-基质界面,诱导CAF-Epi微环境的形成,从而促进肿瘤进展和免疫逃逸。补充上述见解,蛋白质组学和代谢组学分析表明,ESCC中的免疫抑制微环境簇以肌酸积累和己糖激酶3 (HK3) 缺乏为特征,这表明重编程的巨噬细胞代谢驱动M2样肿瘤相关巨噬细胞极化。此外,磷酸化蛋白质组学分析发现高危ESCC亚型中CDC样激酶1 (CLK1) 信号异常激活,由蛋白磷酸酶1 (PP1) 抑制剂如CD2BP2和WBP11驱动。临床前模型表明,该亚型对CLK1抑制表现出治疗脆弱性。然而,大多数基因组或转录组研究缺乏标准化的临床管理、长期随访和全面的临床数据,限制了预后分析的发展,以及可靠的生物标志物和预后相关患者分层策略的发现。为了弥补这一空白,研究团队收集了参与ECTOP-2002随机临床试验(临床试验注册号:NCT01807936)的203例患者的手术切除标本。ECTOP-2002研究是一项前瞻性对照试验,比较了食管切除术、三野淋巴结清扫术和两野淋巴结清扫术的效果。该队列注释详尽,显示五年总生存率为63%,且仅与疾病分期相关,提示其可作为研究预后相关分子特征的宝贵资源。为了鉴定与食管鳞状细胞癌 (ESCC) 预后相关的分子事件并建立预后风险分层系统,研究团队对配对的肿瘤和邻近非肿瘤组织进行了全基因组测序 (WGS) 和RNA测序。通过整合基因组学和转录组学分析,本研究旨在揭示与生存相关的生物标志物和亚型,从而加深对ESCC进展的理解并支持临床管理。该研究对食管鳞状细胞癌(ESCC)的基因组和转录组变异进行了全面分析,并探讨了它们与临床预后的关系。在基因组水平上,研究团队鉴定了体细胞突变谱和突变特征,这与既往研究结果基本一致。肿瘤突变负荷 (TMB) 并非未接受新辅助治疗患者的预后因素,而淋巴结转移 (LNM) 是与不良预后相关的最重要因素。值得注意的是,MUC5B、MUC12和MUC17基因突变与不良临床预后显著相关。在转录组水平上,研究团队观察到 LNM 和晚期临床分期患者中上皮角化 (EpK) 通路持续上调。进一步分析证实,EpK通路的激活与良好预后显著相关。此外,研究团队证明了S100A8 + S100A9蛋白复合物可作为评估EpK通路激活的可靠免疫荧光标记物。重要的是,研究团队提出了一个与预后相关的分子分类系统--FU-ESCC亚型,该系统根据不同的分子特征将患者分为三组。EpK激活亚型与良好的预后和化疗后较低的复发率相关。相反,癌症相关成纤维细胞 (CAF) 富集亚型和免疫沙漠亚型均表现出不良预后,但在肿瘤微环境组成中表现出显著的异质性。总之,这些发现强调了ESCC的分子异质性,并为未来的个性化治疗方法提供了宝贵的见解。

图1 研究的总体设计和临床特征(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy)

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