对抗肿瘤“卧底”的新武器

在过去几年里，免疫治疗特别是"免疫检查点抑制剂"（如抗PD-1药物）给癌症治疗带来了重大突破。它们像是"松开刹车"的钥匙，让免疫系统中的T细胞勇敢地冲向肿瘤。但遗憾的是，这种治疗并不是对每位癌症患者都有效。尤其是胃癌患者，很多人在使用抗PD-1药物后，效果仍然不理想。这到底是为什么？

最近，一项来自科学家的新研究找到了关键问题的"幕后黑手"--一种被病理激活的"免疫抑制中性粒细胞"，它们就像是肿瘤请来的"打手"，悄悄地干扰了免疫系统的正常发挥。这些中性粒细胞属于"髓源性抑制细胞"（MDSCs）的一种，特别是叫做"PMN-MDSCs"的亚群。在肿瘤环境中，它们会释放各种信号，压制T细胞，帮助癌细胞逃脱追杀。

研究发现，它们的"秘密武器"之一就是一种叫做CXCR4的趋化因子受体。这是一种蛋白，通常负责调控免疫细胞的生成和移动，就像是体内的"导航系统"。但在癌症的干扰下，CXCR4被"滥用"了，帮助这些免疫抑制细胞占据上风。

这就让CXCR4成了一个有吸引力的治疗靶点。但问题来了：如果简单地阻断CXCR4这个"导航"，虽然可以影响这些坏细胞，但同时也可能破坏其他正常免疫过程，比如骨髓里健康白细胞的生成，反而带来副作用，而且疗效并不理想。

那怎么办？科学家想到一个聪明的办法--不是完全封锁CXCR4，而是"部分激活"它，用一种更温和、选择性的方式来调节它的行为。

他们使用了一种叫做TFF2的小蛋白。它天然就有"部分激活CXCR4"的能力，像是一把"调节式钥匙"，不会过度干扰正常免疫过程。为了让它在体内更稳定，科学家将TFF2和小鼠血清白蛋白（MSA）结合起来，合成了一个新的治疗分子--TFF2-MSA。

这个TFF2-MSA表现非常惊人：在胃癌小鼠模型中，它和抗PD-1药物联用，能够大幅抑制肿瘤生长和转移，显著延长小鼠的生存时间；它能精准地减少那些表达CXCR4的免疫抑制性中性粒细胞，而不会大范围干扰其他免疫细胞；它还能降低骨髓中过度活跃的粒细胞生成，这恰恰是那些"坏中性粒细胞"的大本营；而与之对比，传统的CXCR4拮抗剂虽然也能干预这个通路，但在实际治疗中并没有带来预期疗效。

研究人员使用了带有绿色荧光标记（GFP）和组胺脱羧酶（Hdc）基因的转基因小鼠，能实时追踪这些"坏细胞"的踪迹。他们发现，TFF2-MSA可以选择性地减少那些GFP阳性、CXCR4表达特别高的免疫抑制中性粒细胞，从而释放CD8+ T细胞的抗肿瘤能力--CD8+ T细胞是免疫系统中真正"杀手型"的主力军。

更妙的是，这个策略不仅在小鼠中有效，还找到了人类胃癌患者中的呼应证据：CXCR4和另一个分子LOX-1双阳性的中性粒细胞越多，患者血液中的TFF2水平越低，也就是说，那些TFF2少的患者，更可能受到这类"坏中性粒细胞"的影响。

这项研究的最大亮点，是找到了一个"不正面冲突、而是巧妙调节"的方式，来对付癌症免疫逃逸的重要机制。通过部分激活CXCR4而非简单阻断，TFF2-MSA既避免了大规模破坏正常免疫系统，又精准打击了肿瘤所依赖的免疫抑制细胞，可谓"四两拨千斤"。

它为胃癌等难治肿瘤患者带来了一种新的希望，尤其是在抗PD-1治疗无效的病例中，可能成为提升疗效的关键"助推器"。

参考文献：

Qian J, Ma C, Waterbury Q T, et al. A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis[J]. Cancer Cell, 2025.

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