胶质瘤分子病理诊断共识18个诊断意义的基因分子深度解读（下）

胶质瘤分子病理诊断共识更新

脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子病理整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化诊疗及临床预后判断具有重要价值。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确组织病理学和分子病理学诊断。随着病理学的发展和病理检测技术的进步，尤其是二代测序、DNA甲基化谱等组学技术的提高，胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子标志物被证明在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗方面发挥着重要的作用，那目前诊断指南中，对于胶质瘤中具有诊断价值的基因和染色体改变呢？

1. 全第7号染色体获得/全第10号染色体丢失全第7号染色体获得伴全第10号染色体丢失（+7/-10）在IDH野生型胶质母细胞瘤中的发生率高达80%。在IDH野生的成人型弥漫性胶质瘤，即使组织形态表现为WHO2~3级，且无肾小球样血管增生和假栅栏样坏死，如出现+7/-10则整合诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤（CNS WHO 4级），预后较差。

2. MYB 或 MYBL1 基因变异MYB是含MYB/SANT结构域的转录因子家族基因之一，在调控造血及其他祖细胞增殖和分化中发挥重要作用。MYBLI基因的作用与MYB基因类似。MYB或MYBL1基因的变异形式包括基因拷贝数变异和基因融合。可与MYB基因融合的伴侣基因有QKI、ESR1、MMP16、MAML2、PCDHGA1等，可与MYBL1基因融合的伴侣基因有RAD51B、MAML2、ZFHX4、TOX等。MYB或MYBL1基因变异的胶质瘤包括MYB或MYBL1变异型弥漫性星形细胞瘤和血管中心型胶质瘤（MYB-QKI融合常见）两种类型。

3. FGFR1/2/3基因变异在胶质源性肿瘤中，FGFR1基因变异，包括FGFR1基因内部串联重复（ITD）及FGFR1基因热点突变，可发生在儿童型弥漫性低级别胶质瘤中的MAPK通路变异型弥漫性低级别胶质瘤中；毛细胞型星形细胞瘤中可出现FCFRI-TACCI基因融合或FCFR1 基因突变。而在青少年多形性低级别神经上皮肿瘤中，主要FCFR2或FCFR3基因融合，但需要注意的是FGFR2-SHTN1 (KIAA1598) , FGFR2-INA &FGFR3-TACC3的基因融合变异也可见于其他实体肿瘤中。

4. 受体酪氨酸激酶（RTK）家族基因融合其中包括NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, ALK, MET等基因DNA拷贝数变化驱动的结构基因组变异，导致众多5'伴侣基因与以上RTK家族基因的3'端酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain,TKD）编码区形成融合基因，基因融合也可由小的片段缺失或扩增所致。它们导致活性激酶结构域的异常表达，通过经典的PI3K和/或MAPK信号通路驱动肿瘤发生。在胶质源性肿瘤中，这些基因改变主要存在于婴儿大脑半球胶质瘤中，并且使用相应靶向药物治疗已取得了良好的治疗效果。

5. PRKCA 基因变异PRKCA基因定位于17q24.2，编码丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶家族中蛋白激酶C的a催化亚单位（PKCa），参与多种细胞信号转导途径，并在细胞黏附、转化及增殖周期等多种生物学过程中发挥重要调控作用。PRKCA 基因突变或融合可以激活 MAPK 信号通路，使磷酸化 ERK（p-ERK）表达升高，从而引起肿瘤的发生。脊索瘤样型胶质瘤中发生特征性的PRKCA p.D463H突变，该突变与蛋白翻译起始通路激活相关，可阻止PRK~蛋白正常定位于细胞膜上。乳头状胶质神经元肿瘤中则存在 PRKCA基因融合，主要是t（9:17）（q31:q24）基因易位所产生的SLC44A1-PRKCA融合，另外少部分力NOTCH1-PRKCA融合。

6. MN1基因变异MN1变异型星形母细胞瘤是一种伴有 MN1基因改变、界限清楚的局限性星形细胞胶质瘤。其分子改变是MN1基因发生结构重排，常见的融合伴侣基因为BEND2和CXXC5"。目前关于MN1融合基因驱动肿瘤发生的具体机制尚不清楚。

7. TP53基因突变TP53为抑癌基因，编码p53蛋白。p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞发生癌变，并维持基因组的稳定性。TP53基因突变常见于IDH突变型星形细胞瘤、H3K27变异型DMG、H3 G34突变型DHG中，部分IDH野生型胶质母细胞瘤也有TP53基因突变。TP53基因突变与胶质瘤发生发展密切相关，但对胶质瘤的组内分级和预后评估作用尚不明确。TP53基因突变导致蛋白降解障碍，因其异常蓄积表现为细胞核阳性。虽然野生型p53蛋白半衰期短不易在细胞核内蓄积，但当其与某些内外源异常蛋白结合时也可异常蓄积，并呈细胞核阳性。因此，通过p53蛋白阳性推断TP53基因突变状态仍要谨慎，其免疫组织化学结果必须结合详尽的临床信息进行分析。

8. ZFTA 基因融合幕上室管膜瘤存在一组由第11号染色体碎裂后重排形成ZFTA 基因融合的病例；其中最常见者为ZFTA-RELA基因融合诱发的RELA基因编码蛋白p65（NF-KB的关键亚基）过表达，致使NF-KB信号通路持续激活；其他ZFTA融合的伴侣基因包括 MAML2/3、NCOA1/2、MN1及CTNNA2等，还可导致自发性的核易位、SWI/SNF等染色质修饰复合物募集、调控转录因子等，与肿瘤的发生发展有关。联合应用LICAM 和p65免疫组织化学染色对于ZFTA-RELA 基因融合阳性室管膜瘤的诊断具有更好的效果，值得注意的是，LICAM并不特异，诊断中需结合其他标准综合考虑。ZFTA-RELA 基因融合阳性室管膜瘤中出现CDKN2A 和/或CDKN2B纯合性缺失是预后不佳的独立预测因子。

9. YAP1基因融合YAP1融合阳性的幕上室管膜瘤中，多数YAP1基因与MAMLD1 基因融合，其他少见融合伴侣基因包括 FAM118B、MAML2等。YAPI基因编码 YAP1 蛋白，属于Hippo信号通路的核心成员，其通过核转位和结合特定的转录因子来调控细胞增殖、调亡和千细胞自我更新等生物学过程。YAP1-MAML.D1 基因融合通过招募核因子I （NFI）和转录增强关联域家族成员而发挥致瘤驱动作用。

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