人成纤维细胞生长因子（FGF）家族：结构、功能与临床应用

人成纤维细胞生长因子（FGF）家族由18个包含β-trefoil同源结构域的多肽组成，分为5个旁分泌亚家族和1个内分泌亚家族。旁分泌亚家族在胚胎发育中发挥重要作用，而内分泌亚家族成员（FGF19、FGF21和FGF23）作为激素参与调节胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D和矿物质离子的稳态，是治疗多种代谢性疾病的重要靶点。本文综述了FGF家族的结构特征、信号传导机制及其在代谢性疾病中的作用，重点介绍了Klotho蛋白和硫酸乙酰肝素（HS）作为共受体在内分泌FGF信号传导中的分子机制。

引言

成纤维细胞生长因子（FGF）家族在细胞增殖、分化、存活和代谢调节中发挥重要作用。FGF家族的成员广泛参与胚胎发育、组织修复和代谢调节等生理过程。近年来，FGF家族在代谢性疾病治疗中的潜在应用受到广泛关注，特别是内分泌亚家族成员FGF19、FGF21和FGF23，它们作为激素在调节胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D和矿物质离子稳态中发挥关键作用。本文将详细介绍FGF家族的结构特征、信号传导机制及其在代谢性疾病中的作用。

FGF家族的结构特征

FGF家族由18个成员组成，每个成员都包含一个β-trefoil同源结构域。根据其功能和作用方式，FGF家族分为5个旁分泌亚家族和1个内分泌亚家族。旁分泌FGF主要通过局部作用影响细胞行为，而内分泌FGF通过血液循环作用于远处的靶组织。

FGF家族的功能与信号传导

1. 旁分泌FGF的功能

旁分泌FGF在胚胎发育过程中调控多个重要事件，如细胞增殖、分化和迁移。这些FGF通过结合并二聚化单次跨膜型FGF受体酪氨酸激酶（FGFR1-3的b和c亚型以及FGFR4）来发挥其功能。旁分泌FGF依赖硫酸乙酰肝素（HS）糖胺聚糖作为必需共受体，稳定地结合和二聚化其同源FGFR。细胞外FGFR二聚化促进细胞内激酶结构域的热力学弱不对称复合物的形成，该复合物介导A-环酪氨酸的磷酸化，从而激活FGFR激酶及其细胞内信号传导。

2. 内分泌FGF的功能

内分泌FGF家族成员（FGF19、FGF21和FGF23）作为激素在调节胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D和矿物质离子稳态中发挥重要作用。这些FGF通过血液循环作用于远处的靶组织，参与全身代谢调节。例如，FGF23通过调节肾脏对磷的重吸收和维生素D的代谢，维持矿物质离子稳态；FGF21在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥关键作用，是治疗2型糖尿病和肥胖症的潜在靶点。

FGF信号传导的分子机制

1. 旁分泌FGF的信号传导

旁分泌FGF通过结合FGFR并依赖HS作为共受体来激活下游信号通路。HS通过稳定FGF-FGFR复合物，促进FGFR的二聚化和激活。这一过程涉及A-环酪氨酸的磷酸化，进而激活FGFR激酶及其细胞内信号传导。

2. 内分泌FGF的信号传导

内分泌FGF的结构差异导致其对HS和FGFR的结合能力显著减弱，使得单HS不足以促使内分泌FGF结合并诱导FGFR受体二聚化。为了弥补这一不足，内分泌FGF家族进化出了对Klotho蛋白的结合能力。Klotho蛋白（αKlotho和βKlotho）作为共受体，与FGF和FGFR形成复合物，从而激活下游信号通路。2018年，李校堃/陈高帜/穆萨·穆罕默迪团队在《Nature》上发表的研究揭示了αKlotho在FGF23相关信号传导中的共受体作用机制。αKlotho通过其KL2结构域中的长α1β1环（称为受体结合手臂，RBA）以及KL1和KL2结构域交界处的大裂缝分别结合FGFR1c和FGF23，促使FGF23与其同源FGFR相互结合并维持该复合物的稳定性。

FGF在代谢性疾病中的作用

1. 2型糖尿病

FGF21在调节葡萄糖代谢中发挥重要作用，是治疗2型糖尿病的潜在靶点。通过激活FGF21信号通路，可以改善胰岛素敏感性，降低血糖水平。

2. 肥胖FGF21还参与脂质代谢调节，具有抗肥胖作用。通过增加FGF21的表达或活性，可以减少脂肪积累，改善肥胖症状。

3. 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）FGF21在调节肝脏脂质代谢中发挥关键作用，对NASH具有潜在的治疗效果。通过激活FGF21信号通路，可以减少肝脏脂肪堆积，改善肝功能。

4. 慢性肾脏疾病（CKD）FGF23在调节肾脏对磷的重吸收和维生素D代谢中发挥重要作用，与CKD的发生和发展密切相关。通过调节FGF23信号通路，可以改善肾脏功能，延缓CKD的进展。

最新研究进展

2023年6月7日，李校堃/陈高帜/穆萨·穆罕默迪团队在《Nature》期刊发表了题为"Structural Basis for FGF Hormone Signaling"的研究论文。该研究揭示了Klotho蛋白和HS作为共受体协同介导内分泌FGF结合FGFR形成不对称1:2 FGF-FGFR二聚体从而激活下游信号通路的分子机制。这一发现首次清晰地展示了Klotho蛋白及HS在FGF23相关信号传导过程中的共受体作用机制，为糖尿病、慢性肾病等代谢性疾病的药物研发提供了重要的结构信息。

结论

FGF家族在细胞增殖、分化、存活和代谢调节中发挥重要作用。旁分泌FGF通过依赖HS作为共受体激活FGFR信号通路，而内分泌FGF通过与Klotho蛋白和HS协同作用激活下游信号通路。FGF家族成员在多种代谢性疾病中具有重要的治疗潜力，特别是FGF19、FGF21和FGF23。未来的研究应继续深入探索FGF家族的信号传导机制，并开发基于FGF家族的新型治疗策略，为代谢性疾病的治疗提供新的选择。