胰腺导管腺癌液体活检：转移性 vs 局限性阳性率差异大

液体活检（LB）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的临床应用价值尚未得到充分研究。本单中心纳入311例PDAC患者，进行非肿瘤组织先验（non-tumor tissue informed ）液体活检检测，结果显示：转移性病例中液体活检阳性率为81.2%（N=186），局限性病例中为52.4%（N=43）。在转移性病例中，KRAS突变检出率为64.6%（N=148），而局限性病例中为16%（N=13）。液体活检阳性（尤其是检出KRAS突变）与转移性PDAC患者更差的总生存期（OS）相关（中位生存期14.5个月 vs. 31.3个月，HR=2.7，95%CI=1.7-4.3，P<0.0001）。在接受组织活检的患者亚组中，转移性病例中的KRAS和TP53突变阳性一致性率分别为63%和68%，但在局限性病例中，这一比例分别仅为7%（KRAS）和33%（TP53）。在41例接受系列液体活检的患者中，25%的患者在初始检测阴性后转为阳性。液体活检在58.5%的PDAC患者中检出了可用于治疗的靶向突变，且与总生存期相关。

研究背景

约90%的PDAC存在KRAS突变，其中包括35%的KRAS G12D、30%的KRAS G12V、15%的KRAS G12R以及1-2%的KRAS G12C。KRAS G12C抑制剂在PDAC中显示出疗效，且多种KRAS抑制剂正处于临床研发阶段。研究者此前通过组织检测报告了KRAS突变与PDAC预后的关系，发现该突变与更差的OS相关。液体活检（LB）在PDAC中的应用前景广阔。在术后监测的PDAC患者中，通过肿瘤先验分析（tumor-informed）全外显子测序（WES）检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性率为29.48%。目前，关于非肿瘤组织先验分析的液体活检检测的真实世界数据较少。

研究结果

研究者分析了2018年至2023年在MD安德森癌症中心接受院内非肿瘤组织先验分析ctDNA检测的311例PDAC患者。其中73%（N=229）为转移性疾病。中位随访时间为34.9个月，中位总生存期为22.5个月（95%CI=19.2-25.8）。确诊时的中位年龄为64.9岁。在转移性病例中，液体活检阳性率为81.2%（N=186），在局限性病例中为52.4%（N=43）。在转移性疾病中，KRAS突变检出率为64.6%（N=148），其次是TP53（57.6%，N=132，图1-A）。然而，在局限性疾病中，检出率最高的突变是TP53（28%，N=23），其次是KRAS（16%，N=13）（图1-B）。局限性疾病的中位变异等位基因频率（VAF）显著低于转移性疾病，中位数（四分位距）分别为0.29（0.53）和0.88（3.78）（P<0.001图1-C）。根据OncoKB治疗证据等级分类，在所有受检患者中，液体活检检出可干预突变的比例为58.5%（N=182），其中2级占3.9%（N=12）、3A级占44.1%（N=137）、3B级占4.8%（N=15）、4级占5.8%（N=18）（图1-D）。在接受组织活检的患者亚组（n=116）中，转移性疾病的阳性一致性率为：KRAS突变为63%（n=50/80）、TP53突变为68%（n=43/63）、SMAD4为26%（n=5/19）、CDKN2A为80%（n=8/10）。局限性疾病的阳性一致性率较低，KRAS突变为7%（n=2/27），TP53突变为33%（n=7/21）。

图1

在转移性疾病中，液体活检阳性与更差的OS相关（HR=2.1，95%CI=1.3-3.3，P=0.0015）（图2-A）。而在局限性疾病中，OS的差异无统计学意义（HR=1.3，95%CI=0.72-2.5，P=0.36；图2-B）。对转移性病例OS的单变量COX回归分析显示，KRAS突变（HR=2.8，95%CI=1.9-4，P<0.001）、TP53突变（HR=2.19，95%CI=1.6-3.1，P<0.001）和CDKN2A突变（HR=1.85，95%CI=1.2-2.9，P=0.006）均与更差的OS相关（图2-C-D）。在转移性疾病中，液体活检检出KRAS突变与更差的OS相关（中位生存期14.5个月 vs. 31.3个月，HR=2.7，95%CI=1.7-4.3，P<0.001；图2-E），但在局限性疾病中，OS的差异无统计学意义。值得注意的是，在通过肿瘤组织检测已确认存在KRAS突变的转移性病例中，液体活检检出KRAS突变与更差的OS相关（HR=2.57，95%CI=1.42-4.63，P=0.002；图2-F）。检出频率最高的KRAS突变是KRAS G12D（N=66，41%），其次是KRAS G12V（N=58，36%，图2-G）。在液体活检阳性的患者中，检出KRAS G12D和KRAS Q61突变与更差的OS相关（图2-H），这与研究者此前通过组织检测获得的结果一致。

图2

在41例接受多次液体活检的患者中，25%的患者初始ctDNA检测为阴性，随后转为阳性。22例初始检测阳性的患者在后续检测中均未转为阴性。在35例接受系统治疗的患者中，突变检出数量增多的患者（n=16）较突变检出数量减少的患者（n=3）有更差的OS趋势(中位OS为22.9个月vs 26.4个月；HR = 2.1, 95%CI= 0.48-15.02, P = 0.37)。KRAS VAF增加的患者（n=18，中位OS=18.7个月）或TP53 VAF增加的患者（n=13，中位OS=22.9个月），与KRAS VAF减少的患者（n=8，中位OS=44.8个月；HR=2.02，95%CI=0.73-5.59，P=0.18）或TP53 VAF减少的患者（n=4，中位OS=34个月；HR=1.95，95%CI=0.54-7.04，P=0.31，图S2-D-F）相比，有总生存期更差的趋势。

结论

研究者发现，在PDAC的转移性病例中，液体活检阳性率为81.2%（N=186），在局限性病例中为52.4%（N=43）。在转移性疾病患者中，KRAS突变检出率为64.6%（N=148），而在局限性疾病患者中仅为16%（N=13）（图1）。液体活检检出任何突变均与转移性PDAC患者更差的OS相关（图2）。此外，KRAS突变（尤其是KRAS G12D和KRAS Q61）与更差的OS相关（图2）。

参考文献：

Yousef M, Yousef A, Hurd MW, et al. KRAS mutation detection by liquid biopsy for pancreatic ductal adenocarcinoma. J Hematol Oncol. 2025;18(1):44. Published 2025 Apr 17. doi:10.1186/s13045-025-01696-0