Fcγ受体在肿瘤免疫治疗中的关键作用

2025-07-10 10:13 斯达特生物

近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大突破，其中免疫检查点抑制剂成为公众关注的焦点。然而，许多人可能并不了解，这些抗体药物的疗效不仅取决于其靶向结合能力

摘要

近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大突破，其中免疫检查点抑制剂成为公众关注的焦点。然而，许多人可能并不了解，这些抗体药物的疗效不仅取决于其靶向结合能力，还与Fcγ受体（FcγR）密切相关。FcγR与抗体的Fc段相互作用在抗体药物的活性中起着至关重要的作用，尤其是在抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）等效应器功能中。本文综述了Fcγ受体的结构与功能，以及其在肿瘤免疫治疗中的作用机制，并探讨了如何通过优化IgG亚类和遗传多态性研究来提高抗体药物的疗效。

引言

70751752111977702 肿瘤免疫治疗通过激活或调节人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，已成为癌症治疗的重要手段之一。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号，恢复T细胞对肿瘤细胞的攻击能力，取得了显著的临床效果。然而，抗体药物的疗效不仅取决于其对靶抗原的特异性结合能力，还受到Fc段与Fcγ受体相互作用的影响。Fcγ受体在免疫细胞上的表达和功能状态，直接影响抗体药物的效应器功能，如ADCC和ADCP。因此，深入研究Fcγ受体的结构与功能，以及其在抗体药物中的作用机制，对于优化肿瘤免疫治疗策略具有重要意义。

Fcγ受体的结构与功能

1. Fcγ受体的分类与结构

Fcγ受体（FcγR）是一类能够特异性结合IgG抗体Fc段的受体，广泛表达于多种免疫细胞表面，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞。根据其结构和功能，Fcγ受体可分为三大类：I型FcγR：包括FcγRI（CD64），是一种高亲和力受体，主要介导吞噬作用。II型FcγR：包括FcγRII（CD32），是一种低亲和力受体，具有激活和抑制两种功能。III型FcγR：包括FcγRIII（CD16），主要表达于NK细胞和中性粒细胞，介导ADCC。

此外，小鼠还表达一种独特的高亲和力FcγRIV（CD16-2），在人类中尚未发现对应的受体。

81071752111977968

2. Fcγ受体的功能

Fcγ受体通过与IgG抗体的Fc段结合，触发多种免疫效应器功能，包括：抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：FcγRIII（CD16）是ADCC的关键受体。当IgG抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后，NK细胞表面的CD16识别并结合IgG的Fc段，激活NK细胞释放细胞毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）：FcγRI（CD64）和FcγRII（CD32）参与ADCP。单核细胞和巨噬细胞通过这些受体识别并吞噬IgG包被的肿瘤细胞。抗原呈递：FcγR介导的吞噬作用有助于将肿瘤抗原呈递给T细胞，增强免疫反应。趋化因子和细胞因子的释放：FcγR的激活可以诱导免疫细胞释放多种趋化因子和细胞因子，如TNF-α、IL-1β等，进一步增强炎症反应。

Fcγ受体在肿瘤免疫治疗中的作用

Fcγ受体与抗体药物的相互作用

许多用于肿瘤治疗的抗体药物，如利妥昔单抗（Rituximab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和西妥昔单抗（Cetuximab），其疗效部分依赖于Fcγ受体介导的效应器功能。这些抗体通过Fc段与Fcγ受体的结合，激活免疫细胞，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。例如，利妥昔单抗通过与B细胞表面的CD20结合，激活FcγR介导的ADCC和ADCP，从而清除肿瘤细胞。

2. IgG亚类与Fcγ受体的亲和力

IgG抗体有四种亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），它们与Fcγ受体的结合亲和力不同。IgG1和IgG3具有较高的亲和力，尤其适合用于需要强ADCC活性的抗体药物。而IgG2和IgG4的亲和力较低，更适合用于需要减少免疫反应的治疗场景。因此，选择合适的IgG亚类对于优化抗体药物的疗效至关重要。

3. 遗传多态性对Fcγ受体功能的影响

Fcγ受体的基因多态性也会影响其功能。例如，FcγRIIIa（CD16）的176V和176F多态性会影响其与IgG的结合亲和力，进而影响ADCC的效率。研究表明，携带176V等位基因的患者对某些抗体药物的反应更好，因为这种变异体具有更高的IgG结合亲和力。因此，遗传多态性研究有助于实现个性化治疗，提高治疗效果。

临床前与临床研究的转化

为了进一步提高抗体药物的疗效，需要加强临床前和临床研究之间的转化。通过评估IgG亚类、遗传多态性以及抗体作用机制，可以更好地理解Fcγ受体在肿瘤免疫治疗中的作用。例如，通过基因工程改造抗体的Fc段，可以提高其与Fcγ受体的结合亲和力，从而增强ADCC和ADCP。此外，结合患者的遗传背景，可以预测其对特定抗体药物的反应，实现精准医疗。

结论

Fcγ受体在肿瘤免疫治疗中发挥着关键作用，其与抗体药物的Fc段相互作用直接影响治疗效果。通过优化IgG亚类选择、研究遗传多态性以及加强临床前与临床研究的转化，可以进一步提高抗体药物的疗效。未来的研究应继续深入探索Fcγ受体的结构与功能，开发更有效的抗体药物，为肿瘤患者提供更好的治疗选择。