德国研究：生长激素在GHD、SGA和TS儿童中的治疗潜力

编者按

生长激素（GH）治疗在儿童生长激素缺乏症（GHD）、小于胎龄儿（SGA）和特纳综合征（TS）中的应用已得到广泛认可。然而，如何在真实世界中进一步优化GH治疗效果仍然是值得探讨的问题。发表在Hormone Research in Paediatrics的一项研究，基于德国PATRO®儿童研究中2007-2018年间开始接受GH治疗的GHD、SGA、TS患者数据，发现三组患者平均治疗起始年龄均较大，且GH起始剂量均低于推荐剂量。尽管GH治疗后三组患者身高均有显著改善，但不同年份开始GH治疗的GHD患者首年生长应答始终欠佳，而2013年后开始治疗的SGA和TS组患者首年生长应答较2013年前有改善趋势。这些发现提示或可通过早期启动治疗和优化GH剂量调整来进一步提高GH在GHD、SGA和TS患者的治疗潜力。

研究方法

本研究纳入了德国PATRO®儿童研究数据库中2007 - 2018年开始接受GH治疗且治疗时间至少1年的GHD、SGA、TS三组青春期前儿童，TS患者依据核型分类并将占比较多的45,X和45,X/46,XX嵌合体单独分析。将起始治疗年份分为四个时间段：2007 - 2009年、2010 - 2012年、2013 - 2015年、2016 - 2018年。分析各组患者的基线特征及GH剂量、身高标准差积分（HtSDS）、HtSDS与目标差值、第1年GH治疗反应指数（IoR）的时间趋势。HtSDS的计算分别采用KIGGS法和Prader法。

第1年GH治疗反应指数各组计算公式如下：

GHD组IoR =（HV - HVpred）/1.72

SGA组IoR =（HV - HVpred）/1.3

TS组IoR =（HV - HVpred）/1.26

IoR > 0表示生长应答良好，IoR < 0表示生长应答不良。

HVpred值计算方法如既往报道所示：

GHD组HVpred = 12.41 +（- 0.36 * 年龄）+（0.28 * BMISDS）+（1.54 * GH剂量 [ IU/kg/w]）+（- 0.6 * [HtSDS - MPHSDS]）+（0.47 * 出生体重SDS）

SGA组HVpred = 9.4 +（- 0.31 * 年龄）+（0.30 * 体重SDS）+ 56.51 *（GH剂量 [mg/kg/d]）+（0.11 * MPHSDS）

TS组HVpred = 8.1 +（- 0.3 * 年龄）+（0.40 * 体重SDS）+（2.2 * GH剂量 [IU/Kg/w]）+（- 0.2 * [HtSDS - MPHSDS]）+（0.4 * 每周注射次数）+（1.6 * [合用氧雄龙 = 1或无氧雄龙 = 0]

HVpred：身高速度预计值，BMISDS：体重指数标准差积分， MPHSDS：父母身高中值标准差积分

研究结果

01 患者基线特征

研究共纳入了GHD患者1144例、SGA患者459例、TS患者115例。三组患者基线平均年龄均较大（GHD 8.14岁，SGA 6.91岁，TS 7.82岁），尽管基线年龄在2016 - 2018年间有轻微下降趋势（GHD 8.04岁，SGA 6.67岁，TS 7.85岁），但差异不显著；TS患者中核型45,X与45,X/46,XX嵌合体患者基线年龄相似。GHD和SGA患者多为男性（GHD 67.7%，SGA 56.4%）。所有患者在治疗开始时的HtSDS均较低，三组分别为 - 2.76， - 3.10， - 3.07。TS组中45,X患者的比例从2007 - 2009年的50%下降到2016 - 2018年的22.7%，45,X/46,XX嵌合体患者比例从14.3%增加到27.3%。

表1 基线及治疗1年后各组患者特征

02 GHD、SGA、TS患者GH治疗起始剂量均较低，TS患者GH用量始终低于推荐剂量

GHD患者：GH治疗平均起始剂量为26.0 µg/kg/d，处于推荐剂量范围（25.0 - 35.0 µg/kg/d）低值，治疗1年后增加到30.7 µg/kg/d。

SGA患者：GH治疗平均起始剂量为30.0 µg/kg/d，低于推荐剂量（35.0 µg/kg/d），治疗1年后增加到35.7 µg/kg/d。

TS患者：GH治疗平均起始剂量为33.7 µg/kg/d，低于推荐剂量（45.0 - 50.0 µg/kg/d），治疗1年后GH剂量增加到40.8 µg/kg/d，但仍低于推荐范围。

表2 按治疗起始年份分段的各组患者第1年生长激素剂量情况

03 GHD、SGA、TS患者治疗1年后身高均显著改善

GHD、SGA、TS患者在治疗1年后HtSDS、HtSDS与目标差值均有显著增加。

GHD患者：HtSDS从基线 - 2.76增加到 - 2.01，HtSDS与目标差值从 - 2.47增加到 - 1.71。

SGA患者：HtSDS从基线 - 3.10增加到 - 2.37，HtSDS与目标差值从 - 2.70增加到 - 1.96。

TS患者：HtSDS从基线 - 3.07增加到 - 2.40，HtSDS与目标差值从 - 3.18增加到 - 2.52。其中，45,X核型患者的HtSDS从 - 3.15增加到 - 2.52，HtSDS与目标差值从 - 3.38增加到 - 2.77；45,X/46,XX嵌合体患者HtSDS从 - 3.42增加到 - 2.71，HtSDS与目标差值从 - 3.15增加到 - 2.44。

图1 GHD、SGA、TS患者基线和治疗1年后的身高标准差积分

P：Prader法测量，K：KIGGS法测量；各组基线HtSDS与治疗1年后有显著差异（P值均<0.001）

图2 基线和治疗1年后所有TS患者及主要核型的TS患者身高标准差积分

P：Prader法测量，K：KIGGS法测量；各组基线HtSDS与治疗1年后有显著差异（TS组P<0.001；45,X组P<0.02；45,X/46,XX嵌合体组P<0.02）

04 GHD、SGA、TS患者生长激素治疗反应的时间趋势

GHD患者的IoR均为负值，提示各时间段起始GH治疗的GHD患者治疗第1年生长应答始终不良。SGA患者的IoR在四个时间段中有三个时间段接近零。TS患者平均IoR为正值，其中前两个时间段为负值，近两个时间段为正值，考虑与近两个时间段45,X核型患者比例减少有关（时间段从远到近45,X核型占比分别为43%、46%、23%、23%）。TS患者中，45,X核型患者的IoR为 - 0.11，45,X/46,XX嵌合体患者的IoR为0.27。

表3 研究期间GHD、SGA、TS患者按治疗起始年份划分的治疗反应指数

研究结论

本研究揭示了GH治疗在GHD、SGA和TS患者中进一步疗效提升的优化潜力，特别是在治疗起始年龄的选择和剂量调整策略方面。研究结果显示，早期诊断、早期启动GH治疗是提升治疗效果的关键因素。此外，在治疗初期对GH剂量的调整也至关重要，特别是在TS患者中，因为TS患者的GH剂量往往低于推荐范围，进而可能影响治疗效果。

参考文献

Partsch CJ, Land C, Pfäffle RW, et al. Potential for Optimization of Growth Hormone Treatment in Children with Growth Hormone Deficiency, Small for Gestational Age, and Turner Syndrome in Germany: Data from the PATRO® Children Study. Horm Res Paediatr. Published online April 25, 2024.

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