甲状腺癌基因检测：从致病突变到术后监测的精准路径

肿瘤精准治疗基因检测导读

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈显著上升趋势。尽管大多数甲状腺癌预后良好，但部分亚型如未分化癌、侵袭性乳头状癌（PTC）或髓样癌（MTC）具有高度恶性特征。因此，基因检测技术在疾病的诊断、风险预测、靶向治疗及复发监测等方面发挥了关键作用。

本文将从五个方面详细探讨甲状腺癌的基因检测：

• 致病基因鉴定及高致病性突变

• 风险基因检测与个体化风险评估

• 靶向用药基因检测及药物选择

• 术后微小残留物（MRD）基因检测

• 术后疗效监测与复发预测

一、致病基因鉴定：发现高致病性基因突变

1.1 甲状腺癌的分子病理分类

甲状腺癌按组织学分为以下几种类型，不同类型的基因突变特征差异显著：

• 乳头状甲状腺癌（PTC）：最常见，占比约80%；

• 滤泡状甲状腺癌（FTC）；

• 髓样甲状腺癌（MTC）；

• 未分化甲状腺癌（ATC）：极具侵袭性，预后极差。

1.2 常见致病突变及信号通路

基因

突变类型

涉及通路

癌种/频率

临床意义

BRAF V600E点突变MAPK通路PTC，约50%与浸润性、复发相关

RET/PTC融合重排MAPK通路PTC，尤其儿童/放射暴露促进细胞增殖

RAS家族（HRAS/NRAS/KRAS）点突变MAPK/PI3K通路FTC、FVPTC与低分化进程相关

TERT启动子C228T/C250T突变端粒维护多种类型，尤其ATC与侵袭性及复发密切相关

RET（胚系）点突变RTK通路MTC（家族性）与MEN2综合征相关

TP53失活突变细胞周期调控ATC、PDTC与晚期恶性进展相关

1.3 高致病性基因检测方法

• NGS多基因Panel：同时覆盖常见突变与融合（BRAF、RET、RAS、TERT、TP53等）；

• PCR结合熔解曲线分析：高灵敏度检测特定位点；

• FISH/RT-PCR：用于检测RET/PTC、ALK等融合基因；

• 全外显子组测序（WES）：用于探索性研究或难治性病例分析。

1.4 临床应用价值

• 确定肿瘤亚型与恶性程度；

• 术前良恶性判别（尤其FNA标本）；

• 辅助诊断难治性或复发性病例。

二、风险基因检测：评估个体发病风险

2.1 风险基因与遗传背景

大多数甲状腺癌为散发性，但部分类型存在家族聚集现象，尤其髓样癌和非髓样癌的家族性亚型（如FNMTC、MEN2）。

主要风险相关基因：

基因

多态性/突变

影响

RET（胚系）C634R, M918T 等强致癌，MEN2相关髓样癌

CHEK2c.1100delC 等DNA修复缺陷，提升甲状腺癌风险

P53多态性Arg72Pro 等影响凋亡能力

FOXE1, NKX2-1SNP变异调控甲状腺发育与癌变倾向

TSHR, PDE8B表达调控位点与TSH水平和细胞分裂速率相关

2.2 多基因风险模型（PRS）

整合上述SNP和低渗透率突变，建立多基因风险评分模型（Polygenic Risk Score），可对人群中的个体进行风险分层预测。

2.3 临床应用场景

• 家族成员风险评估与随访策略；

• 明确散发性与遗传性病因；

• 结合影像与细针穿刺（FNA）结果辅助良恶性判断。

三、靶向用药基因检测：突变位点与药物选择

3.1 靶向治疗的发展现状

传统甲状腺癌治疗以手术+放射性碘（RAI）为主，但部分患者对RAI不敏感（RAI-refractory）。对于晚期、复发或侵袭性癌种，靶向治疗成为重要选择。

3.2 靶向药物相关基因及适应证

靶点

基因突变或融合

药物

适用癌种

BRAF V600E点突变Dabrafenib + TrametinibRAI抵抗性PTC

RET（融合/突变）RET/PTC融合或RET胚系突变Selpercatinib、PralsetinibPTC、MTC

NTRK融合NTRK1/3融合Larotrectinib、Entrectinib少见PTC

VEGFR/MET表达激活Lenvatinib、Sorafenib多种甲状腺癌

HRAS、NRAS激活突变MEK抑制剂（Selumetinib）FTC、RAI重获敏感性

ALK融合EML4-ALKCrizotinib极罕见PTC亚型

3.3 药物反应预测与耐药监测

• 靶向治疗前需评估突变位点；

• 治疗过程中动态检测新突变，监测耐药变异（如BRAF二次突变）；

• 部分药物（如RET抑制剂）对突变与融合类型具有选择性敏感性。

四、手术后微小残留病灶（MRD）基因检测

4.1 微小残留病灶的定义与危害

手术或碘治疗后，传统检查虽显示无瘤，但体内可能仍存微量肿瘤细胞，即MRD（Minimal Residual Disease）。这是复发的温床，需高度重视。

4.2 ctDNA检测技术

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是目前最有前景的MRD检测方式：

• 非侵入性，适用于术后监测；

• 灵敏度高，可检测低至0.01%的突变频率；

• 能追踪术前已知的肿瘤突变（如BRAF V600E）；

• 与肿瘤负荷高度相关。

4.3 微残检测流程

• 术前建档：采集肿瘤组织做基因测序，获得突变谱；

• 术后随访：通过血液ctDNA追踪相应突变的残留；

• 动态趋势分析：连续几次ctDNA阳性提示复发风险升高。

五、术后疗效监测与复发情况评估

5.1 传统监测手段的不足

• 血清甲状腺球蛋白（Tg）：受干扰因素多，如抗Tg抗体；

• 影像检查（PET/CT、超声）：灵敏度不足，尤其对于小体积复发；

• RAI扫描：仅适用于碘敏感癌种。

5.2 基因检测提升监测精准度

（1）ctDNA动态变化反映治疗反应：

• 手术或治疗后ctDNA应迅速下降至不可检测；

• 持续阳性或重新升高预示复发或耐药；

• 可比传统方法早数月发现病灶。

（2）耐药相关突变监测：

• BRAF-TKI治疗后：可能出现MEK、PI3K通路耐药突变；

• RET抑制剂：部分患者会发展出门控区突变，影响药效；

• 融合基因变异：新融合的产生也可能驱动复发。

（3）多组学联合监测（Multi-Omics）：

整合基因组+转录组+甲基化+蛋白组等数据，构建复发风险评分模型，为临床决策提供综合支持。

结语：从诊断到随访，基因检测贯穿甲状腺癌管理全流程

甲状腺癌基因检测已不再仅限于科研领域，而是正在全面进入临床实践。它帮助我们：

• 更早发现高风险患者；

• 更精准制定治疗策略；

• 更敏锐地监控疾病变化。

未来，随着人工智能和大数据分析技术的引入，甲状腺癌的基因检测将更智能、更普及、更便捷，推动真正意义上的"个体化医疗"走进每位患者的治疗之路。