生长激素治疗特发性矮身材儿童疗效的临床预测因素

编者按

特发性矮身材（Idiopathic Short Stature, ISS）是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称。生长激素（GH）于2003及2021年先后被美国FDA和我国国家药品监督管理局（CDE）批准用于ISS治疗，但其疗效存在个体差异。一项发表在Hormone Research in Paediatrics上的研究显示：开始治疗时年龄较小、身高标准差积分（HSDS）与目标HSDS差距较大的ISS儿童对GH治疗应答更好。

研究方法

本研究为一项事后分析，纳入两项关于GH治疗长期有效性和安全性的注册临床研究（NordiNet® IOS、ANSWER）中接受GH治疗至少1年的ISS儿童。依据GH治疗1年后HSDS较基线变化量将患者按照应答程度分为应答良好（HSDS变化大于1.0）、应答中等（HSDS变化在0.4 - 1.0）、应答不足（HSDS变化小于< 0.4）组。另依据对同等GH剂量（每10 μg/kg/day）的不同反应水平将患者分为高反应（HSDS变化量 > 0.23），中反应（HSDS变化量在0.08 - 0.23之间），低反应（HSDS变化量 < 0.08）组。使用Logistic回归来分析相关参数与GH治疗应答程度、GH剂量反应水平间的相关性。

GH剂量反应水平 = 每年HSDS变化量 / 第1年GH平均剂量

研究结果

01 患者基线

本研究共纳入207名ISS儿童，其中应答不足组31例，应答中等组145例，应答良好组31例；三组中女性比例分别为26%、36%和16%。应答良好组基线平均年龄小于应答不足组（6.39岁 vs. 7.73岁），应答中等组基线平均年龄最大（8.10岁）。基线与目标HSDS差值在应答良好组最高（2.30），应答中等组次之（1.84），应答不足组最低（1.77）。

表1 按不同应答程度进行的变量统计及各变量在应答良好较应答不足组中的优势比

02 基线年龄小、基线与目标身高标准差积分差值大的ISS患儿对GH治疗应答更好

单因素Logistic回归分析显示，基线年龄 [ OR 0.72，95% CI ( 0.55，0.94)，p = 0.01482 ] 、目标HSDS [ OR 2.66，95% CI（1.20，5.89），p = 0.01599 ] 是应答良好的显著预测因素。基线与目标HSDS差值 [ OR 1.72，95% CI（0.98，3.00），p = 0.05739 ] 、母亲HSDS [ OR 1.78，95% CI（0.98，3.23），p = 0.05796 ] 也为GH治疗应答良好的预测因素虽不显著。

多因素Logistic回归分析显示，基线年龄 [ OR 0.69，95% CI（0.51，0.94），p = 0.0169 ]、基线与目标HSDS差值 [ OR 2.05， 95% CI（1.09，3.85），p = 0.0259 ]是应答良好的独立预测因素。

表2 应答良好较应答不足的多因素Logistic回归分析

03 基线与目标身高标准差积分差值大是ISS患儿对GH剂量高反应的预测因素

多因素Logistic回归分析显示，女性 [ OR 0.24，95% CI（0.06，0.95），p = 0.0421 ]与对GH剂量低反应相关，而基线与目标HSDS差值 [ OR 1.85，95% CI（1.02，3.36），p = 0.0446 ] 是对GH剂量高反应的预测因素。基线年龄与GH剂量反应无显著相关。

表3 对生长激素剂量高反应较低反应的多因素Logistic回归分析

04 对GH剂量中、高反应的ISS患儿治疗1年后身高改善情况与GH剂量呈正相关

治疗第1年GH平均剂量与HSDS变化量之间无显著相关性；然而，根据患者对GH剂量反应水平进行分组后，在中、高反应组中，治疗第1年GH平均剂量与治疗1年后HSDS较基线变化量呈显著正相关。

不同反应水平组从基线到最后一次测量的HSDS变化量如图2。GH治疗3年后HSDS增加量 ≥ 2的ISS儿童较增加量 < 2的儿童年龄更小（6.83 vs. 8.13岁，p = 0.0026）。最后一次测量身高达正常范围的儿童数量在高反应组为29人（94%）、中反应组为115人（79%）、低反应组为17人（55%），治疗时间分别为4.7、3.2和2.8年。

图1 身高标准差积分较基线变化量与治疗第1年GH平均剂量间的相关性

图2 从基线到最后1次测量时身高标准差积分变化量

注：a、b、c分别为对GH治疗剂量低反应、中反应、高反应组，◇表示女性达10岁、男性达11岁。

研究结论

本研究表明，基线年龄、基线与目标HSDS的差值是预测ISS儿童GH治疗疗效的独立预测因素，年龄较小的儿童以及开始治疗时身高与目标身高差距较大的儿童对GH治疗应答更好。此外，在对GH剂量中反应和高反应的ISS儿童中，GH剂量也是影响疗效的关键因素。

参考文献

Dauber A, Phillip M, Ferran JM, et al. Clinical Predictors of Good/Poor Response to Growth Hormone Treatment in Children with Idiopathic Short Stature[J]. Horm Res Paediatr, 2024: 1-12.