Mtus1A通过维持内质网-线粒体互作稳态改善心梗后心脏重构

心肌梗死后病理性心脏重构是心力衰竭和猝死的主要原因。心肌梗死后向心力衰竭转变的详细机制尚不完全清楚。内质网(ER)-线粒体连接的中断,以及线粒体功能障碍,是这一重塑过程的重要因素。

2025年6月30日,浙江大学赖东武、傅国胜、上海中医药大学张鹏共同通讯在Circulation(IF=38.6)在线发表题为"Mitochondrial Tumor Suppressor 1A Attenuates Myocardial Infarction Injury by Maintaining the Coupling Between Mitochondria and Endoplasmic Reticulum"的研究论文,该研究报告了线粒体肿瘤抑制因子1A (Mtus1A)对心肌梗死后心脏重构的影响,并阐明了其在内质网-线粒体相互作用中的调节作用。研究表明,Mtus1A通过保护ER-线粒体通讯和改善心肌细胞线粒体功能,对调节MI诱导的心脏重塑至关重要。Mtus1A可能成为治疗心肌梗死后心力衰竭的潜在治疗靶点。

缺血性心脏病是全球死亡的主要原因,给个人和医疗保健系统带来了沉重的负担。尽管经皮冠状动脉介入治疗和优化的药物治疗有所改善,但仍有一部分患者处于高风险状态。大约30%的心肌梗死(MI)患者可能在诊断后3至5年内出现心力衰竭或室壁瘤或猝死。这促使人们对MI的病理生理学进行了广泛的研究。MI后心脏损伤的主要原因包括底物代谢中断和线粒体功能缺陷。营养缺乏、活性氧生成过多和MI后强烈的炎症反应可能导致线粒体生物合成功能障碍、线粒体ATP合成减少和线粒体形态紊乱。这些线粒体损伤最终导致线粒体功能紊乱。最近的研究表明,线粒体可以与内质网(ER)相互作用,形成称为线粒体相关内质网膜(MAMs)的结构域,这对于细胞适应病理应激至关重要。累积的证据表明,MAMs通过调节各种生理过程,包括活性氧信号、钙稳态和脂质代谢,参与心脏病理重塑。与线粒体Ca2+摄取异常相关的内质网-线粒体连接障碍被认为是线粒体功能障碍的主要原因。

Mtus1A在调节内质网和线粒体相互作用中的关键作用(图源自Circulation)

该研究率先揭示了线粒体肿瘤抑制因子(Mtus1)的线粒体亚型Mtus1A作为MAMs的关键调节分子对心梗后心衰起重要调控作用,并深入阐明了Mtus1A通过维持MAMs钙通道复合体(IP3R1/Grp75/VDAC1)的完整性,调节内质网-线粒体间钙信号传递和线粒体能量代谢的分子机制;同时,E3泛素连接酶Fbxo7介导的K6泛素化修饰对维持Mtus1A的蛋白稳定性起调节作用。该研究从细胞器互作机制的独特视角,深化了对心梗后心脏重构分子机制的理解,并为心梗后心衰的治疗策略提供了新思路和潜在靶点。