叶酸受体 1（FOLR1）：结构、功能与临床意义

叶酸受体 1（Folate Receptor 1，FOLR1），亦称叶酸受体α、叶酸结合蛋白（Folate Binding Protein，FBP）或 FOLR，是叶酸受体家族（Folate Receptor Family）的重要成员。该家族成员对叶酸及其多种还原型衍生物具有高亲和力，并介导 5-甲基四氢叶酸进入细胞内部。成熟的 FOLR1 是一种 N-糖基化蛋白，通过糖鞘磷脂（GPI）锚定于细胞表面。FOLR1 主要表达于上皮细胞，并在多种癌组织中显著上调。FOLR1 可被内化至细胞内体系统，在与配体解离后循环回到细胞表面。此外，FOLR1 的可溶性形式可通过蛋白水解从细胞表面脱落，进入血清和乳汁中。FOLR1 的缺陷是导致脑叶酸转运缺陷所致神经退行性病变（Neurodegeneration due to Cerebral Folate Transport Deficiency，NCFTD）的原因。NCFTD 是一种常染色体隐性遗传性疾病，由生命早期大脑特异性叶酸缺乏引起。

FOLR1 的结构与功能

结构特征

FOLR1 是一种单次跨膜糖蛋白，其成熟形式通过糖鞘磷脂（GPI）锚定于细胞表面。这种锚定方式使得 FOLR1 能够稳定地存在于细胞膜上，并参与细胞外信号的传递。FOLR1 的结构包括一个胞外配体结合域、一个跨膜结构域和一个胞内结构域。胞外配体结合域负责与叶酸及其衍生物的特异性结合，这种结合是启动下游信号通路的关键步骤。跨膜结构域则确保 FOLR1 稳定地嵌入细胞膜中，而胞内结构域则参与细胞内的信号转导过程。

功能机制

FOLR1 的主要功能是介导叶酸及其衍生物进入细胞内部。叶酸是一种重要的水溶性维生素 B₉，参与细胞内多种代谢过程，包括 DNA 合成、修复和甲基化等。FOLR1 对叶酸及其衍生物具有极高的亲和力，能够特异性地识别并结合这些分子。当叶酸与 FOLR1 结合后，FOLR1 通过受体介导的内吞作用将叶酸内化至细胞内。在细胞内体系统中，叶酸与 FOLR1 解离，并通过特定的转运蛋白进入细胞质，参与细胞内的代谢反应。

此外，FOLR1 还在细胞信号转导中发挥重要作用。其胞内结构域能够与多种下游信号分子相互作用，激活一系列细胞内信号通路。这些信号通路在细胞增殖、分化和存活中具有关键作用。例如，FOLR1 通过激活 PI3K/AKT 信号通路，能够促进细胞的存活和增殖；而通过激活 MAPK 信号通路，则能够调节细胞的分化和迁移。

FOLR1 在生理与病理中的作用

生理作用

在正常生理条件下，FOLR1 主要表达于上皮细胞，尤其是在快速增殖的组织中，如胚胎组织和某些腺体组织。FOLR1 在这些组织中的高表达有助于维持细胞内叶酸的稳态，从而支持细胞的正常生长和发育。叶酸在 DNA 合成和修复中的关键作用使得 FOLR1 在维持基因组稳定性方面具有重要意义。此外，FOLR1 在神经系统发育中也发挥重要作用，通过确保神经细胞内叶酸的充足供应，支持神经细胞的增殖和分化。

病理作用

FOLR1 在多种病理状态下表现出显著的异常表达，尤其是在肿瘤发生和进展中。FOLR1 在多种癌组织中显著上调，包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。这种上调与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。研究表明，FOLR1 的高表达能够促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时抑制细胞凋亡。此外，FOLR1 的上调还与肿瘤细胞的耐药性有关，高表达的 FOLR1 可能通过激活下游信号通路，增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。

此外，FOLR1 的缺陷还与脑叶酸转运缺陷所致神经退行性病变（NCFTD）有关。NCFTD 是一种常染色体隐性遗传性疾病，由 FOLR1 基因突变导致。这种突变使得 FOLR1 无法正常表达或功能异常，导致大脑中叶酸的转运受阻。由于叶酸在神经系统的发育和维持中具有重要作用，这种缺陷会导致神经细胞的损伤和退行性病变，最终引起智力障碍、运动功能障碍和癫痫发作等症状。

FOLR1 的临床应用

肿瘤标志物

由于 FOLR1 在多种肿瘤中的高表达，它被认为是一种潜在的肿瘤标志物。通过检测血液或组织中 FOLR1 的表达水平，可以辅助诊断肿瘤的存在和进展。例如，在卵巢癌患者中，血清中 FOLR1 的水平显著升高，可作为早期诊断和监测治疗效果的指标。此外，FOLR1 的表达水平还可用于评估肿瘤的侵袭性和预后，为临床治疗提供参考。

靶向治疗

FOLR1 的高表达为靶向治疗提供了可能。近年来，针对 FOLR1 的靶向药物研发取得了重要进展。例如，叶酸偶联的药物递送系统能够特异性地将化疗药物或靶向药物递送到 FOLR1 高表达的肿瘤细胞中，从而提高药物的疗效并减少对正常组织的毒性。此外，针对 FOLR1 的单克隆抗体也显示出良好的抗肿瘤活性，通过阻断 FOLR1 的功能，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

神经退行性病变的治疗

对于 NCFTD 患者，补充叶酸或其衍生物是目前的主要治疗方法。通过增加外源性叶酸的供应，可以部分缓解由于 FOLR1 缺陷导致的叶酸缺乏。此外，基因治疗和细胞治疗也在探索中，旨在纠正 FOLR1 基因的突变，恢复其正常功能，从而改善患者的症状。

结论与展望

叶酸受体 1（FOLR1）作为一种重要的叶酸转运蛋白，在细胞生理和病理中发挥着关键作用。其在正常生理条件下维持细胞内叶酸的稳态，在病理状态下则与肿瘤发生和神经退行性病变密切相关。随着对 FOLR1 功能和机制的深入研究，其在肿瘤标志物、靶向治疗和神经退行性病变治疗中的应用前景逐渐显现。未来的研究方向可能包括进一步探索 FOLR1 在细胞代谢和信号转导中的作用机制，开发更有效的 FOLR1 靶向药物，以及研究 FOLR1 在其他疾病中的潜在作用。总之，FOLR1 的研究将为生物医学领域的发展提供重要的理论基础和应用价值。

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