​小于胎龄儿患者接受生长激素治疗不会增加代谢和心血管风险

编者按

既往有研究（如SAGhE）报道，与普通人群相比，小于胎龄儿（SGA）患者在儿童期接受生长激素（GH）治疗后，其成人期的心血管发病率和死亡率有所增加。然而，这些研究并未设置合适的对照组，因此其结果未经严格的论证。

而2022年发表在Lancet Child & Adolescent Health（IF=19.9）上的一项研究中，纳入的 SGA患者在GH治疗后停药随访了12年，通过与未治疗人群（包括出生时SGA的受试者、适于胎龄儿出生的受试者）进行对照研究，更加客观地证实了GH治疗对于SGA儿童的长期代谢和心血管健康方面的安全性。

研究方法及人群特征

研究共纳入了387名成年人，年龄在30岁左右，包括以下4类人群：

l SGA-GH组：167例，出生时为SGA患儿，且曾接受GH治疗，GH平均治疗时间为8.9年（SD 2.5），GH治疗终止时平均年龄为16.2岁（SD 1.3），目前GH已停药12年；

l SGA-S组：50例，出生时为SGA患儿，但未进行GH治疗，一直保持矮小的身材（成年身高<-2 SDS）；

l SGA-CU组：77例，出生时为SGA患儿，虽未应用GH治疗，经自发追赶已获得典型成年身高（>-1 SDS）;

l AGA组：92例，是随机抽取的来自不同教育水平学校的健康、出生时为适于胎龄儿、具有典型成年身高的成年人

出生时身长和体重在各组间均有显著性差异。SGA-GH成人身高SDS显著高于SGA-S成人，但显著低于SGA-CU和AGA成人（表1）。

研究通过频繁的静脉葡萄糖耐量测试评估受试者代谢和心血管参数，并测量其血清脂质和血压，使用双能X线吸收法确定其身体成分，并通过MRI测量其内脏脂肪。用Bergman的MINMOD Millennium模型计算胰岛素敏感性、葡萄糖有效性、急性胰岛素反应和处置指数（等于急性胰岛素反应乘以胰岛素敏感性，反应β细胞功能）。

表1 受试者基本情况

NA=not applicable. *p<0·05 compared with SGA-S. †p<0·05 compared with AGA. ‡p<0·05 compared with SGA-CU.

研究结果

SGA患者在儿童期接受GH治疗对成人期的代谢和心血管健康无不良影响

1血糖相关：

在12年的随访期间，SGA-GH组保持了正常的β细胞功能（从GH停止治疗到12年随访：p=0.157）并显示出胰岛素敏感性增加（p=0.002）、血糖有效性增加（p = 0.003）。

在30岁左右，SGA-GH与SGA-S、SGA-CU和AGA组具有相似的胰岛素敏感性、葡萄糖有效性、急性胰岛素反应和处置指数（表3）。2例SGA-GH成人和1例AGA成人均报告2型糖尿病(反复空腹血糖> 7.0 mmol/L)。

2脂肪量和瘦体重：

在12年的随访中，SGA-GH组的脂肪量、躯干脂肪和四肢脂肪增加（p < 0.001），而瘦体重显著降低（p < 0.001）（表2）。瘦体重的下降是由于在随访的前5年减少（p < 0.001），此后保持稳定（p = 0.722）。

在大约30岁时，SGA-GH组在校正成人身高SDS、年龄和性别后，其脂肪量与SGA-S、AGA和SGA-CU组相似。同样，其内脏和皮下脂肪组织、肝脏脂肪分数与其他三组相似（表3）。SGA-GH和SGA-S组的瘦体重在校正了成人身高SDS、年龄和性别后没有显著差异，但显著低于SGA-CU组( p = 0.008 )和AGA组（p = 0.003）（表3）。出生身长的额外调整并没有改变这些结果。

3血脂浓度：

在12年的随访中，SGA-GH组的总胆固醇（p < 0.001）、低密度脂蛋白胆固醇（p < 0.001）和甘油三酯（p = 0.006）显著升高，高密度脂蛋白胆固醇（p = 0.025）显著降低（表2）。平均血脂浓度维持在正常范围内。

在30岁左右，校正年龄和性别后，SGA-GH组的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与SGA-S组和SGA-CU组相似，而显著高于AGA组（p = 0.005和p = 0.023）。SGA-GH组与其他三组的甘油三酯浓度相似。所有SGA组的高密度脂蛋白胆固醇水平相似，均显著低于AGA组（SGA-GH：p = 0.005 ; SGA-S：p = 0.031 ; SGA-CU：p = 0.003）（表3）。

4血压：

在12年的随访中，SGA-GH组的收缩压和舒张压均显著增加（p < 0.001），但仍在正常范围内（表2）。

在大约30岁时，SGA-GH与其他三组的收缩压和舒张压在校正年龄、性别和成人身高SDS后相似（表3）。

5代谢综合征：

在大约30岁时，105名SGA-GH成年人中有6名（6%）患有代谢综合征，其他三组：SGA-S组10%，SGA-CU组 8 %，AGA组4 % 患有代谢综合征，组间差异无统计学意义。

表2 SGA - GH组随访期间代谢和心血管健康相关参数变化

表3 不同人群在30岁左右的代谢和心血管健康相关参数对比

研究结论

对接受GH治疗的SGA-GH成人在停药后的12年随访显示，患者的胰岛素敏感性、脂肪量、总胆固醇和血压均有所增加，达到与未治疗对照组相似的水平。该研究还观察到SGA-GH成人保持了正常的β细胞功能，并且瘦体重略有减少。总之，对SGA儿童进行GH治疗，在停药后的长期随访中并无代谢和心血管方面的不良影响。

参考文献：

Goedegebuure W J, et al. Childhood growth hormone treatment and metabolic and cardiovascular risk in adults born small for gestational age after growth hormone cessation in the Netherlands: a 12-year follow-up study[J]. The Lancet Child & Adolescent Health, 2022, 6(11): 777-787.