柳叶刀子刊：儿童生长激素治疗的挑战、机遇和思考

编者按：

生长激素（GH）作为一种改善身高的治疗手段，首次治疗出现于20世纪50年代末，在之后的三十年间，随着生物技术的不断进步，重组人生长激素（rhGH）的研发与应用取得了突破性进展，不仅出现了长效生长激素，rhGH治疗的适应证范围也得到了拓展。然而关于生长激素治疗的目标设定、不同人群的差异、获益与风险的衡量等问题，仍需要深入的思考和探讨。

近期，在柳叶刀子刊Child & Adolescent Health上发表了一篇有关儿童生长激素治疗的综述，介绍了生长激素信号通路的作用机制、已获批的儿童治疗适应证及其疗效和安全性的证据，并讨论了长效生长激素的潜力和儿童生长激素治疗领域的未来方向。

1. 生长激素的信号传导

生长激素释放受到下丘脑肽生长激素释放激素（GHRH）和胃饥饿素（主要从胃肠道释放）的刺激，并受生长激素释放抑制激素的抑制。生长激素对各种靶组织有直接作用，也通过刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1，主要来自肝脏）的释放对体内许多细胞产生间接作用。通过经典的负反馈循环，高浓度的IGF-1抑制生长激素的进一步释放。

图1：生长激素的信号传导和生理效应

2. 儿童重组人生长激素治疗的安全性

癌症风险

来自多国队列的观察性研究表明，使用rhGH治疗不会增加儿童期开始治疗的患者的总体癌症风险。

心血管疾病风险

rhGH治疗对心血管风险因素的影响是复杂的，积极影响（如：改善血脂异常和身体成分）与消极因素（如：糖耐量受损和胰岛素抵抗增加）共存。rhGH对血管和心脏组织的直接影响尚不清楚，其作用机制仍需进一步探索。

死亡风险

儿童接受rhGH治疗的死亡率数据显示安全性很好，但仍建议继续进行长期监测。

3. 儿童生长激素治疗的适应证及疗效

生长激素缺乏症（GHD）

1985年，rhGH首次获批用于治疗GHD儿童。在GHD患者中，rhGH治疗期间的身高标准差评分（SDS）增加与开始治疗时年龄较小、基线时身高SDS较低、生长激素严重缺乏和生长激素高剂量呈正相关。一项大型儿童队列研究表明，接受rhGH治疗后的成年身高较基线平均增加约2个SDS，几乎所有的增长发生在青春期前。

特发性身材矮小（ISS）

2003年，FDA批准rhGH用于治疗身高低于-2.25 SDS的ISS儿童。观察性研究数据显示，ISS儿童对rhGH治疗的应答不同，有些患儿的成人身高基本没有变化，有些患儿的成人身高较基线有所增长、疗效类似于GHD儿童的生长刺激作用。早期开始治疗可能会带来更好的身高改善结果。

小于胎龄儿（SGA）

多个国家批准rhGH治疗出生时小于胎龄、没有追赶性生长的矮小儿童（FDA于2001年批准，EMA于2003年批准，日本于2007年批准）。经治疗后的成人身高平均增长约为1 - 1.5个SDS，对治疗的应答差异较大，这可能是由于不同的潜在病因，因此对这类患者进行随访尤为重要。

Turner综合征（TS）

1996年，rhGH获批用于治疗TS患者的身材矮小。经治疗后的成人身高较基线平均增加约1个SDS。开始治疗时的年龄较小，基线时身高SDS较低以及生长激素的剂量较高，对治疗期间的身高增加有积极影响。

Noonan综合征

rhGH治疗Noonan综合征于2007年获得FDA批准，2020年获得EMA批准。该综合征的自然病程包括较长的生长期，并且有报道未经治疗的患者与接受治疗的患者身高相似，因此rhGH治疗对这类患者的疗效尚无定论。

Prader Willi综合征（PWS）

rhGH治疗PWS患者于2000年获得FDA批准、2001年获得EMA批准。rhGH对身高和代谢都会产生影响，对身体成分的影响表现为瘦体重的增加和脂肪量的显著减少。据报道，PWS患者经rhGH治疗后，脂肪量减少约5 - 10%，BMI和瘦体重有所改善，身高增加1 - 2个SDS。

慢性肾脏疾病（CKD）

1993年，FDA批准rhGH治疗CKD。儿童慢性肾脏疾病的综合临床实践共识声明，对于接受透析治疗的3 - 5期慢性肾脏疾病并伴有生长衰竭的儿童，应考虑rhGH治疗。

图2：重组人生长激素治疗的临床进展

3. 长效生长激素

长效生长激素（LAGH）的开发延长了生长激素的给药间隔，通常为每周一次。在3期临床试验中，LAGH制剂与每日rhGH相比，在短期临床疗效和安全性方面相似。

目前没有证据表明血清IGF-1的短暂升高有特定的风险，在接受LAGH或每日rhGH治疗时，应将IGF-1维持在正常范围内作为目标。对于每周LAGH治疗的患者，建议在最后一次注射LAGH约4天后再次检测血清IGF-1，以更好地评估平均血清IGF-1浓度。为验证LAGH制剂的安全性，并明确与血清IGF-1短暂升高有关的风险，建议进行长期监测。

图3：生长激素缺乏症儿童接受长效生长激素与每日rhGH的血清IGF-1变化

研究结论：

生长激素通过作用于细胞生长和代谢过程，从而对生理学方面起着至关重要的作用。严重的生长激素缺乏症会对患者的生理学造成重大影响，因此生长激素替代疗法具有重要价值。此外，生长激素治疗已被证明对没有生长激素缺乏、不同原因造成的身材矮小患者是有益的，主要是改善了这类患儿的身高。

随着生长激素治疗适应证的扩大，对其长期安全性的监测尤为重要。近40年来，每日rhGH治疗的安全性数据良好，但仍有许多问题存在，有必要进行长期随访。引入的新制剂，如长效生长激素，其具有独特的药效学和药代动力学特征，也应持续监测长期安全性。

参考文献：

Tidblad A, Sävendahl L. Childhood growth hormone treatment: challenges, opportunities, and considerations [J]. Lancet Child Adolesc Health, 2024, 8(8): 600-610.