明星降脂赛道PCSK9，“内卷之王”混战升级

6月9日，信达生物宣布其自主研发的抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体信必乐（托莱西单抗注射液，Tafolecimab）已正式获得中国澳门特别行政区药品监管部门批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）及混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）水平。信必乐成为澳门首个获批的国产PCSK9单抗产品。

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高胆固醇血症

高胆固醇血症是全球性的重大公共卫生问题，显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。据统计，中国成人血脂异常患病率高达40.4%，涉及人口约2亿，其中高血脂患者约1亿。全球降脂药物市场规模在2023年已达到331.2亿美元，预计到2033年将增长至约465.8亿美元。中国作为重要的组成部分，其等级医院及零售药店的降脂药物销售额在2023年已突破250亿元。

传统上，他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）是降脂治疗的基石。然而，部分患者在使用他汀类药物后LDL-C水平仍不达标，或因副作用无法耐受。

PCSK9是一种主要由肝脏产生的丝氨酸蛋白酶，它能与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进LDLR的降解。作为一类新型且强效的降脂药物，PCSK9抑制剂通过有效抑制PCSK9蛋白的活性，增加肝细胞表面LDL受体数量，从而加速血液中LDL-C的清除。

目前，全球在研PCSK9抑制剂的技术路线呈现多元化，包括单克隆抗体、小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸、环肽类药物、口服小分子药物等。其中，单克隆抗体类药物研发较为成熟，而siRNA、反义寡核苷酸等新兴技术则具有给药频率低、稳定性好等优势，有望为患者提供更多的治疗选择。

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PCSK9抑制剂的竞争格局

PCSK9抑制剂市场竞争激烈，被称为"内卷之王"。

当前的PCSK9抑制剂市场既有已上市的国际品牌药物，如安进的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗，也有包括诺华的Inclisiran在内的新型疗法以及其他中国本土企业研发的同类产品加入竞争。

2018年，安进的依洛尤单抗在国内获批，2023年全球销售额为16.4亿美元，在MENDEL-2研究中，依洛尤单抗可将LDL-C水平平均降低59%，已纳入国家医保目录，价格大幅下降至约300元人民币/针。2019年，赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗在国内获批，2023年全球销售额为10.9亿美元，在ODYSSEY COMBO I研究中，阿利西尤单抗的平均降幅为56%，也已纳入国家医保目录，价格与依洛尤单抗相近。

2022年，诺华的英克司兰（Inclisiran）在国内获批，该药物通过抑制PCSK9基因的表达来降低LDL-C。其主要优势在于给药频率低（首次给药后3个月再次给药，之后每6个月给药一次），有助于提高患者依从性。由于生产成本较高，其定价远高于单抗类PCSK9抑制剂，主要针对价格不敏感且有长效给药需求的患者群体。

2023年，信达生物的托莱西单抗（信必乐）在国内获批上市，信必乐能特异性结合PCSK9分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。

临床研究显示，信必乐可将LDL-C水平显著降低近70%，Lp(a）降幅近50%，显著优于同类产品，患者血脂达标率最高可达93%。目前，信必乐已被纳入国家医保目录，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。

此外，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗以及恒瑞医药的瑞卡西单抗等均已获批上市。恒瑞医药的瑞卡西单抗是全球首个获得批准的超长效PCSK9单抗，极大地提高了患者的用药依从性。

全球范围内还有多款PCSK9靶向药物处于研发阶段，包括口服小分子PCSK9抑制剂，如默沙东的Enlicitide(MK-0616）和阿斯利康的Laroprovstat；以及其他类型的单抗和融合蛋白，如信立泰的SAL-003和海森生物的Lerodalcibep。这些在研药物若成功上市，将进一步加剧市场竞争。

随着技术路线的多元化，未来有望诞生更多创新性降脂药物，满足不同患者需求。期待下一个10亿美元产品。