比美替尼联合恩考芬尼：能否延缓耐药性出现？

　　BRAF抑制剂单药治疗的中位耐药时间为6-12个月，耐药机制包括MAPK通路再激活（如NRAS突变）和旁路信号通路激活（如PI3K/AKT）。比美替尼联合恩考芬尼通过双重抑制BRAF和MEK，可延缓耐药性出现，延长疗效持续时间。

　　临床研究数据：耐药性延缓证据

　　COLUMBUS研究（III期）：

　　联合治疗组的DOR为16.6个月，显著长于维莫非尼组的12.3个月（HR=0.67，P=0.001）。

　　长期随访显示，联合治疗组的5年缓解率为23%，而维莫非尼组为10%，提示联合方案可延缓耐药性。

　　PHAROS研究（II期，NSCLC）：

　　纳入98例BRAF V600E突变转移性NSCLC患者，初治患者中联合治疗组的PFS为18.2个月，ORR为75%，DOR为40个月。

　　既往接受过治疗的患者中，PFS为12.8个月，ORR为46%，DOR为16.7个月。

　　耐药机制探索：

　　联合治疗组中，仅12%的患者出现MAPK通路再激活，而单药治疗组中这一比例高达30%。

　　联合治疗可降低旁路信号通路激活的风险，如PI3K/AKT通路激活率从单药组的25%降至15%。

　　耐药性管理策略

　　动态监测与剂量调整：

　　治疗期间需定期监测肿瘤标志物（如LDH）和影像学变化，早期识别耐药迹象。

　　出现耐药时，可考虑增加剂量（如比美替尼从45 mg BID增至60 mg BID）或联合其他靶向药物（如PI3K抑制剂）。

　　联合免疫治疗：

　　初步研究显示，比美替尼联合恩考芬尼+帕博利珠单抗的ORR为80%，PFS为24个月，提示三联方案可进一步延缓耐药性。

　　临床应用前景

　　一线治疗优化：

　　比美替尼联合恩考芬尼已成为BRAF突变黑色素瘤和NSCLC的一线标准方案，尤其适用于高复发风险患者。

　　联合方案可显著延长耐药时间，中位PFS延长至14.9个月（黑色素瘤）和18.2个月（NSCLC）。

　　耐药后治疗选择：

　　耐药后可选择其他靶向药物（如达拉非尼+曲美替尼）或免疫治疗（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）。

　　比美替尼联合恩考芬尼通过双重抑制MAPK通路，可显著延缓耐药性出现，中位DOR延长至16.6个月。尽管耐药仍不可避免，但联合方案为患者提供了更长的疗效持续时间。

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