基于EGFR配体优化的高效突变体PROTACs研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的关键靶点。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在临床上取得了显著成效，但获得性耐药问题严重限制了其长期应用效果。因此，开发能够克服耐药性的新型疗法成为当前研究的紧迫需求。

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为一种创新的双功能分子，通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并最终促使其降解。这种独特的作用机制为克服耐药性提供了新的可能性。近年来，研究人员已报道了多种EGFR-PROTACs，但这些化合物在抗增殖活性或降解效率方面仍存在不足，难以对多种EGFR突变体实现高效降解。

西安交通大学药学院张三奇研究团队长期专注于EGFR-TKI的研究，致力于通过PROTAC技术解决EGFR突变引起的耐药问题。2020年，该团队率先开发出基于第四代EGFR-TKI的吡啶并[3,4-d]嘧啶类PROTAC，展现出优异的细胞活性和降解效果（Eur. J. Med. Chem. 2020, 189, 112061）。随后，团队进一步设计了9H-嘌啉类EGFR-TKI（Eur. J. Med. Chem. 2020, 186, 111888），并在此结构基础上开发出具有突出活性的PROTAC。研究发现，该类PROTAC的降解作用与细胞自噬过程密切相关（Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112781）。这些成果为通过PROTAC技术克服EGFR耐药性提供了重要的理论和实验依据。

在本研究中，研究团队基于先前工作，自主设计、合成并发现了一种新的高活性含嘌呤骨架的共价EGFR-TKI，并将其作为EGFR配体，开发了一系列共价的EGFR突变体PROTACs，最终发现了一种名为CP17的化合物，其具有高抗增殖活性、优异的降解活性和高选择性，并能同时高效诱导单突变（EGFRdel19）和双突变EGFR（EGFRL858R/T790M）的降解。

通过Western blot实验测试，CP17对耐药突变体EGFRL858R/T790M的降解半数有效浓度（DC50）达到1.56 nM，对EGFRdel19的DC50值为0.49 nM。此外，CP17对HCC827（EGFRdel19）和H1975（EGFRL858R/T790M）细胞表现出显著的抗增殖活性，其半数抑制浓度（IC50）分别为1.60和32 nM。一系列降解机制研究表明，CP17通过同时结合EGFR和VHL形成三元复合物，促进EGFR的泛素化，进而导致EGFR的降解。此外，研究还表明EGFR的降解过程与溶酶体密切相关。该研究证实，共价结合策略是发现高活性EGFRL858R/T790M PROTACs的有效方法。

该研究成果发表在药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，论文题为《通过优化EGFR配体发现的高效EGFR突变体PROTACs》（Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through Optimization of Covalent EGFR Ligand）。