阿达格拉西布联合PD-1抑制剂：NSCLC治疗的新希望？

　　KRAS G12C突变NSCLC患者对传统化疗和免疫单药治疗的响应率较低，中位总生存期（OS）不足1年。阿达格拉西布作为KRAS G12C抑制剂，与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合疗法可能通过协同作用增强抗肿瘤活性。

　　1. 联合疗法的理论基础

　　机制协同：

　　阿达格拉西布通过抑制KRAS G12C突变阻断MAPK信号通路，减少肿瘤细胞PD-L1表达；PD-1抑制剂则恢复T细胞活性，两者联合可能克服单药治疗的耐药性。

　　临床前研究：

　　动物模型显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗可显著延长小鼠生存期，肿瘤体积缩小率较单药提高40%。

　　2. KRYSTAL-7研究数据

　　试验设计：

　　II期临床试验纳入148例未接受过治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，随机接受阿达格拉西布（600mg每日两次）联合帕博利珠单抗（200mg每3周一次）或帕博利珠单抗单药治疗。

　　疗效结果：

　　联合组：客观缓解率（ORR）为63%，疾病控制率（DCR）为84%，中位无进展生存期（PFS）为12.8个月。

　　单药组：ORR为39%，DCR为71%，中位PFS为6.5个月。

　　亚组分析：

　　在PD-L1 TPS≥50%的患者中，联合组的ORR高达84%，中位PFS未达到；而单药组的ORR为45%，中位PFS为8.2个月。

　　3. 安全性与耐受性

　　不良反应：

　　联合组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为55%，常见为肝酶升高（18%）、腹泻（12%）和贫血（10%）；单药组为35%，主要为肝酶升高（10%）和肺炎（5%）。

　　剂量调整：

　　联合组中46%的患者因TRAE减少阿达格拉西布剂量，59%的患者暂停治疗，但仅6%的患者因TRAE永久停药。

　　4. 临床应用前景

　　一线治疗优选：

　　对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的KRAS G12C突变NSCLC患者，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗可能成为新的标准一线治疗方案。

　　后线治疗潜力：

　　KRYSTAL-12研究显示，阿达格拉西布单药二线治疗的中位PFS为5.49个月，ORR为31.9%；联合疗法在后线治疗中的疗效值得进一步探索。

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