EGFR在非小细胞肺癌中的研究进展

EGFR[d746-750/T790M]在非小细胞肺癌中的研究进展

引言

EGFR T790M突变已被证实是NSCLC患者在使用EGFR-TKIs后产生继发性耐药的最常见原因之一。这种突变位于EGFR基因的20号外显子，具体为第790位氨基酸由苏氨酸（T）突变为甲硫氨酸（M），即d746-750区域内的T790M突变。T790M突变对NSCLC的治疗策略具有重要影响。本文旨在综合分析NSCLC中EGFR[d746-750/T790M]突变与一、二、三代TKIs药物之间的关系，评估原发性T790M突变的临床特征，并分析第三代EGFR-TKI药物的新型继发性耐药机制。

1 EGFR[d746-750/T790M]突变与非小细胞肺癌

EGFR基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一，尤其在东亚人群中，其发生率高达30%~40%。EGFR是细胞膜上的受体蛋白，其激酶结构域包括N叶片和C叶片，以及两者之间的ATP结合裂隙。当配体与受体结合后，EGFR形成不对称二聚体，并将ATP的磷酸转移至调节结构域的酪氨酸残基，从而激活下游信号通路。这些信号通路包括RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT途径，它们对细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡等过程具有重要调节作用，与肿瘤的形成和恶化密切相关。

EGFR-TKIs通过竞争性抑制ATP与激酶结构域的结合来抑制EGFR的活性。然而，随着EGFR-TKIs的广泛应用，越来越多的患者出现了继发性耐药，其中T790M突变是最主要的原因之一。T790M突变通过改变ATP结合口袋的晶体结构，抑制了EGFR-TKIs与ATP结合位点的结合，从而导致了耐药性的产生。

2 EGFR-TKIs与EGFR[d746-750/T790M]突变

2.1 第一代TKIs与EGFR[d746-750/T790M]突变

第一代EGFR-TKIs的继发性耐药机制中，T790M突变占据了主导地位，约占57%。其他耐药机制还包括HER2扩增、MET扩增、上皮-间质转化（EMT）、小细胞肺癌（SCLC）转化等。这些机制可能单独存在，也可能同时存在。在用EGFR-TKIs治疗之前，少数携带继发性T790M突变和活性EGFR突变的癌细胞可能已经隐性存在，并在TKI治疗期间逐渐成为显性。然而，最近的研究也表明，T790M阳性细胞也是通过遗传进化从最初的T790M阴性细胞中发展而来的。

2.2 第二代TKIs与EGFR[d746-750/T790M]突变

第二代EGFR-TKI的研发旨在克服T790M突变引起的继发性耐药。虽然第二代TKIs对T790M有一定的抑制作用，但其克服T790M活性的浓度在人类中难以实现。因此，尽管第二代TKIs在某些患者中表现出了一定的疗效，但在携带T790M突变的患者中，其应用仍然受到限制。

2.3 第三代TKIs与EGFR[d746-750/T790M]突变

第三代EGFR-TKIs，如奥希替尼等，是专门针对T790M突变设计的不可逆EGFR-TKI。它们通过与EGFR基因的ATP结合位点中的C797结合，形成不可逆的共价键，从而抑制癌细胞的增殖。奥希替尼对EGFR突变的细胞系及EGFR T790M突变的细胞系均有效，并在多项临床试验中表现出优异的疗效。然而，随着第三代TKIs的广泛应用，新的耐药机制也逐渐出现。

3 原发性EGFR[d746-750/T790M]突变

3.1 原发性T790M突变的临床特征

原发性EGFR T790M突变是指在使用EGFR-TKI之前已经存在的T790M突变。其频率与所使用的检测方法的敏感度及其识别肿瘤内微小克隆的能力有关。使用敏感度更高的方法时，原发性EGFR T790M突变的发生率更高。原发性EGFR T790M突变的肺癌患者通常同时携带其他致敏EGFR突变，如21外显子L858R点突变或19外显子缺失突变。然而，也有少数患者仅携带原发性EGFR T790M突变而不伴有其他致敏EGFR突变。

3.2 原发性T790M突变TKI药物疗效及预后

具有原发性EGFR T790M突变的肺癌患者的临床特征与仅有致敏EGFR突变的患者相似。然而，原发性EGFR T790M突变与对一、二代TKI药物的低反应率、无进展生存期（PFS）短相关。同时，原发性EGFR T790M突变患者的总生存期（OS）与EGFR野生型患者相似，但明显短于仅有致敏EGFR突变的患者。在使用三代TKI药物奥希替尼治疗时，原发性T790M组与获得性T790M组相比，中位PFS显著延长，但OS较短。

4 第三代TKI药物继发性耐药

尽管第三代EGFR-TKI对EGFR阳性及EGFR T790M突变患者表现出优异的临床效果，但耐药性的发展仍然不可避免。其耐药机制主要包括新发突变、T790M减少或消失、EGFR基因扩增以及旁路途径的激活等。

4.1 新发突变

EGFR C797S突变是第三代TKI耐药最常见的原因之一。C797S突变影响了奥希替尼在ATP结合域内形成共价键的过程，从而产生了继发耐药。此外，研究者们还陆续发现了其他耐药突变，如L792X突变、G796S突变、L718Q突变和20外显子插入突变等。这些耐药突变的多样性提示T790M突变患者耐药后的肿瘤呈异质性，因此在靶向治疗的各阶段进行基因检测是非常必要的。

4.2 T790M突变减少或消失和EGFR基因扩增

T790M突变减少或消失也是导致三代TKI药物继发性耐药的原因之一。T790M的突变负荷可以预测第三代TKIs的疗效，突变负荷越大，效果越好。相反，T790M消失的患者奥希替尼治疗的效果差。此外，EGFR基因扩增也是导致三代TKI耐药的原因之一，它可能导致TKIs类药物浓度相对不足，从而产生耐药。

4.3 旁路途径的激活

旁路途径的激活是第三代TKI耐药的重要机制之一。其中最常见的替代途径是MET基因扩增、HER2基因扩增和KRAS突变等。这些旁路途径的激活可以通过不同的机制导致对EGFR-TKIs的耐药。例如，MET基因扩增可以诱导MET蛋白的自身磷酸化并与ERBB3结合，从而激活PI3K/AKT途径；HER2基因扩增则可以通过与EGFR共同存在来间接激活PI3K途径；而KRAS突变则可以通过激活RAS信号通路来导致耐药。

4.4 细胞表型的转变

在第一代及第三代EGFR-TKIs治疗后都可能出现NSCLC的SCLC转化。这种转化与RB1、TP53和PIK3CA等基因的突变有关。发生SCLC转化而产生耐药的患者对铂剂联合依托泊苷反应有效，但对检查点抑制剂无反应。这提示我们重复基因检测的必要性，以便及时发现并处理这种耐药机制。

5 展望

EGFR[d746-750/T790M]突变在非小细胞肺癌中的研究进展为我们提供了新的治疗思路。根据不同的耐药机制制定适当的治疗策略是必要的。在NSCLC治疗中多次准确地基因检测，寻找可能的突变及耐药机制，为临床下一步治疗提供线索至关重要。未来，随着对EGFR[d746-750/T790M]突变及其耐药机制的深入研究，我们将能够开发出更加精准有效的治疗策略，以进一步提高NSCLC患者的预后和生活质量。