神经胶质瘤如何治疗？

一、神经胶质瘤的基础概念与病理分型

（一）核心定义与生物学特性

　　神经胶质瘤起源于神经胶质细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞等，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，占颅内原发肿瘤的40%-50%。其核心特征是胶质细胞异常增殖，形成具有侵袭性的肿块，根据世界卫生组织（WHO,2021）分级标准，分为四个级别：

　　I级（低级别）：毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤等，占比约15%，生长缓慢，边界较清，全切后预后良好，5年生存率＞90%。

　　II级（低级别）：弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤，占比25%，呈浸润性生长，术后易复发，5年生存率60%-70%。

　　III级（间变性）：间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤，占比20%，细胞异型性明显，中位生存期3-5年。

　　IV级（胶质母细胞瘤）：最恶性类型，占比40%，生长迅速，伴坏死和血管增生，中位生存期仅12-15个月。

（二）分子病理特征与临床意义

　　IDH1/2突变：约80%的II-III级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤存在该突变，提示预后较好，对替莫唑胺化疗敏感。

　　1p/19q联合缺失：特异性见于少突胶质细胞瘤（占70%），放化疗响应佳，生存期延长。

　　TERT启动子突变：常见于胶质母细胞瘤（60%），与端粒酶激活相关，预后差。

　　MGMT启动子甲基化：胶质母细胞瘤中占40%-50%，提示对替莫唑胺化疗敏感，中位生存期延长3-6个月。

二、神经胶质瘤临床表现与鉴别诊断要点

（一）典型症状的定位诊断价值

颅内压增高症状：

　　头痛（70%）：多为持续性钝痛，清晨加重，与肿瘤占位效应和脑水肿相关。

　　呕吐（50%）：喷射性呕吐，与第四脑室受压或脑干呕吐中枢刺激有关。

　　视乳头水肿（60%）：双侧视乳头边界模糊，提示颅内压＞200mmH₂O，严重者可致视力下降。

局灶性神经功能缺损：

　　额叶肿瘤：偏瘫（45%）、失语（Broca区受累）、人格改变（淡漠、冲动）。

　　颞叶肿瘤：癫痫发作（复杂部分性发作，如幻嗅、自动症）、记忆障碍（海马受累）。

　　顶叶肿瘤：对侧肢体感觉异常（麻木、实体觉丧失）、失用症（不能完成复杂动作）。

　　小脑肿瘤：步态不稳（70%）、眼球震颤、共济失调（指鼻试验阳性）。

　　癫痫发作：发生率40%-60%，低级别胶质瘤更高（65%），与肿瘤刺激皮层神经元异常放电有关。

脑胶质瘤手术治疗：解除占位的核心手段

　　手术目标与技术革新

　　最大安全切除（EOR）：GBM切除率＞78%者中位生存期16个月，较＜50%切除者延长6个月（《New England Journal of Medicine》2021）

　　功能区保护技术：

　　术中唤醒麻醉：适用于语言、运动皮层附近肿瘤，实时监测神经功能

　　荧光导航（5-ALA）：使恶性胶质瘤显影，提高全切率15%-20%

　　神经导航系统：误差＜1mm，精准定位深部肿瘤（如丘脑、脑干）

　　术式选择

　　根治性手术：适用于边界较清的低级别胶质瘤（如毛细胞型星形细胞瘤），全切后无需放疗

　　减瘤手术：GBM患者即使无法全切，也可缓解颅内压，为后续放化疗创造条件

　　立体定向活检：适用于深部或功能区病变，并发症率＜3%（北京天坛医院数据）

　　临床案例：INC巴特朗菲教授为一名累及中央区的GBM患者实施术中唤醒手术，在患者清醒状态下监测手指运动功能，实现85%切除，术后肢体肌力保留90%，联合电场治疗生存期达26个月。

（二）脑胶质瘤放射治疗：遏制复发的关键防线

　　常规放疗方案

　　低级别胶质瘤（WHO2级）：

　　高危患者（肿瘤未全切、年龄＞40岁）：45-54Gy/25-30次，5年无进展生存率提高30%

　　高级别胶质瘤（WHO3-4级）：

　　Stupp方案：术后60Gy/30次，同步替莫唑胺（75mg/m²/d），中位生存期14.6个月（较单纯放疗延长4个月）

　　精准放疗技术

　　质子治疗：布拉格峰特性保护正常组织，儿童脑干胶质瘤推荐，降低认知功能损伤风险

　　立体定向放射外科（SRS）：

　　伽玛刀：适用于直径＜3cm复发灶，单次剂量18-24Gy，局部控制率60%-70%

　　射波刀：实时追踪肿瘤运动，适合颅底及颈椎胶质瘤

（三）脑胶质瘤药物治疗：从化疗到靶向免疫的跨越

　　化疗药物

　　替莫唑胺（TMZ）：

　　口服烷化剂，透过血脑屏障，MGMT甲基化患者客观缓解率达45%，5年生存率提升至21.7%

　　副作用：骨髓抑制（需每周监测血常规）、恶心（预防性使用5-HT3受体拮抗剂）

　　洛莫司汀（CCNU）：用于复发胶质瘤，与放疗协同增效，但肝毒性较明显

　　靶向治疗

　　EGFR抑制剂：

　　奥希替尼：针对EGFRvIII突变（GBM中占30%），临床试验显示无进展生存期延长3.2个月

　　耐药问题：联合放疗或mTOR抑制剂可延缓耐药

　　血管靶向药物：

　　贝伐珠单抗：减轻脑水肿（有效率70%），但对总生存期无显著影响（《Lancet Oncology》2020meta分析）

　　免疫治疗

　　检查点抑制剂：

　　帕博利珠单抗：联合TMZ治疗MGMT非甲基化GBM，1年生存率达55%（较对照组高15%）

　　纳武利尤单抗：通过血脑屏障，激活T细胞攻击肿瘤，III期临床试验正在进行

　　肿瘤疫苗：

　　DCVax-L疫苗：自体树突状细胞负载肿瘤抗原，III期数据显示中位生存期23.1个月，较对照组延长7.9个月

（四）脑胶质瘤新兴疗法：电场与基因治疗

　　肿瘤电场治疗（TTFields）

　　原理：200kHz交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，导致微管蛋白聚集

　　适用人群：新诊断GBM（联合TMZ）、复发高级别胶质瘤

　　疗效：中位生存期20.9个月（联合组），5年生存率13%（单药TMZ组仅5%），需每日佩戴电极片＞18小时

　　基因治疗

　　溶瘤病毒：ONCOS-102局部注射，裂解肿瘤细胞并激活免疫反应，II期试验显示客观缓解率28%

　　CRISPR-Cas9：靶向敲除TERT启动子突变，处于临床前研究阶段，有望降低肿瘤增殖能力

五、特殊人脑胶质瘤治疗

（一）儿童脑胶质瘤：在生长发育中寻找平衡

　　低级别胶质瘤（占儿童脑肿瘤50%）

　　毛细胞型星形细胞瘤：全切后无需放疗，复发率＜10%，注意保护下丘脑-垂体轴（如术后监测生长激素水平）

　　视路胶质瘤：合并神经纤维瘤病1型者，首选观察；进展期使用长春新碱+卡铂，避免放疗影响视力发育

　　高级别胶质瘤（如DIPG）

　　治疗困境：位于脑桥，无法手术，传统放疗中位生存期仅9-11个月

　　新兴方案：质子放疗（54Gy/28次）联合ONC201（靶向DRD2通路），I期试验显示疾病控制率60%

（二）孕妇脑胶质瘤：母胎安全的艰难抉择

　　妊娠分期处理

　　早期（＜12周）：

　　低级别胶质瘤：密切观察，避免孕期放疗/化疗（致畸风险高）

　　高级别胶质瘤：建议终止妊娠，尽早手术+放化疗

　　中晚期（＞20周）：

　　优先剖宫产（孕30周后），术后72小时内启动替莫唑胺，哺乳期暂停母乳喂养

　　药物安全性

　　替莫唑胺：FDA妊娠C类药物，动物实验显示胚胎毒性，需充分告知风险

　　靶向药物：多数为D类，妊娠期禁用

（三）老年脑胶质瘤：体能与疗效的平衡策略

　　治疗分层

　　体能良好（KPS≥70）：

　　手术+短程放疗（40Gy/15次）+替莫唑胺，1年生存率达45%（较支持治疗高25%）

　　体能较差（KPS＜70）：

　　最佳支持治疗（脱水、抗癫痫）+姑息性放疗（30Gy/10次），缓解头痛等症状

　　认知保护

　　避免使用丙戊酸（增加认知损伤风险），优先选择左乙拉西坦控制癫痫

　　合并阿尔茨海默病者，慎用抗胆碱能药物（如东莨菪碱）