最近咽痛、咳嗽的人又增多了：外泌体可以做什么？

撰文：Dr.韦

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

近期，全国多地出现新冠病毒感染流行趋势，身边咽痛、咳嗽的人越来越多的了起来。

中国疾控中心发布的数据显示，从3月31日到5月4日，全国门急诊流感样病例里，新冠阳性率从7.5%涨到16.2%，住院病例阳性率也从3.3%爬到6.3%（数据来自央视网）。

呼吸道疾病，如感冒、流感、新冠肺炎等，一直是全球范围内的常见病和多发病。它们不仅影响患者的生活质量，严重时还可能危及生命。

特别是在病毒流行季节，呼吸道疾病的发病率会显著上升，给医疗系统带来巨大压力。

呼吸道病毒感染：

带来的不只是咳嗽、咽痛，还有细胞损伤和炎症反应

研究发现[1]，流感（诸如甲流）等病毒侵入人体后迅速复制，导致细胞损伤和炎症反应，引发发热、咳嗽、喉咙痛、肌肉或关节疼痛及极度疲劳等典型症状

以往的经验告诉我们，新冠感染不仅会在急性期带来诸多不适，还可能对肺部等器官造成长期影响，部分患者在 "阳康" 后仍存在咳嗽、呼吸急促等问题，严重的甚至发展为肺纤维化。

研究还发现，许多新冠阳康的患者都尚未恢复到新冠前的健康基线水平。2023年1月中旬，美国科研团队在《自然》子刊（Nature Reviews Microbiology） 发布了篇与长新冠相关的研究综述[2]，研究显示，长新冠是一种多系统疾病，包括慢性疲劳综合征、自主神经障碍，对多器官系统的影响以及血管和凝血异常。

超1亿国人正面临"呼吸危机"？呼吸道炎症，需警惕！

除了呼吸道病毒感染带来的肺部健康问题，长期暴露于香烟烟雾、空气污染等有害物质也会引发肺部慢性炎症、氧化应激和细胞凋亡，最终导致肺功能不可逆的损伤。

当下，肺健康危机远超想象。春雨医生发布的《2024国民肺健康白皮书》中揭示了一组令人警醒的数据：

咨询肺部疾病的关键词中，咳嗽、咳喘、肺结节连续三年位居前三，且搜索量持续攀升。

这意味着，越来越多的人正被肺部问题困扰，而肺健康危机远比我们想象中更严峻。据央视新闻数据显示，目前我国有1.5亿肺结节高危人群，每年新发现或者新诊出肺结节达到1000万-2000万。

气道慢性炎症性疾病是一类由感染或变态反应引起的长期持续的呼吸系统疾病，被WHO 列入四大慢病之一，是全球第三大致死原因。主要包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎等，"咳""痰""喘"是它们的主要症状表现，严重的还会出现呼吸衰竭，心脏疾病等并发症。

干细胞外泌体修复呼吸道损伤的多重效用

干细胞外泌体是干细胞分泌的一种微小囊泡，它们携带着丰富的生物活性分子，如蛋白质、脂质和核酸等。这些分子在细胞间通讯中发挥着重要作用，能够调节细胞功能、促进组织修复和再生。

在呼吸系统疾病中，干细胞外泌体发挥作用的机制是多方面的[3]。

干细胞外泌体修复呼吸道损伤的机制

首先，在抗炎方面，外泌体中的某些蛋白质和RNA可以调节炎症细胞的活性，抑制炎症因子的释放，从而减轻肺部炎症反应。例如，它可以抑制巨噬细胞过度释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等炎症因子。

其次，在促进细胞修复方面，外泌体携带的生长因子等物质能够刺激肺部受损细胞的增殖和分化，有助于修复受损的肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞。

再者，在免疫调节上，外泌体可以调节免疫系统的平衡，避免免疫系统对自身组织的过度攻击，在一些自身免疫性呼吸系统疾病的治疗中有着潜在的应用价值。

干细胞外泌体已被证明在以下几种呼吸系统疾病存在改善作用：

干细胞外泌体雾化：呼吸道养护的新利器

雾化吸入是一种非侵入性的给药方式，可以将药物直接输送到呼吸道和肺部，从而提高药物在局部的浓度并减少全身副作用。研究发现：雾化吸入的给药方式具有靶向性强、操作简单、副作用少等优点。

中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗组学曾发表文献《针对新型冠状病毒肺炎患者的雾化吸入治疗的建议》，与其他给药方式相比，雾化可达到较高的局部药物浓度，减少全身不良作用。雾化吸入治疗适应证包括支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管扩张，急性喉梗阻，咽喉炎症水肿，肺部感染，气道损伤等[10]。

干细胞外泌体雾化的特点及优势

靶向作用：外泌体可以被设计成靶向病毒或感染的细胞，通过携带特定的抗病毒分子或免疫调节剂，直接作用于感染部位，提高治疗效率。

免疫调节：外泌体可以携带免疫调节分子，如抗炎因子或免疫激活分子，帮助调节机体对病毒的免疫反应，减轻炎症反应，防止过度的免疫应答导致的组织损伤。

抗病毒作用：外泌体可以携带抗病毒药物或RNA干扰分子，通过雾化吸入直接到达肺部，抑制病毒复制，减少病毒负荷。

减少全身副作用：由于外泌体是通过雾化吸入直接作用于肺部，因此可以减少药物在全身的分布，降低可能的副作用。

近年来，利用干细胞外泌体雾化吸入来修复病毒感染导致肺部损伤的临床数据越来越多，也为干细胞外泌体雾化吸入护肺养肺提供了新的思路。

具体案例分析：

受试者：7名新冠肺炎患者

细胞外囊泡数量：每日剂量2.0 × 10^8

雾化给药周期：连续5日

临床结论：所有患者雾化吸入干细胞外泌体后肺部病变均有不同程度的消退，7例患者中有4例消退较明显。

2022年5月，著名医学期刊《Stem cell Research&Therapy》上刊载了一项干细胞外泌体雾化吸入治疗新冠肺炎重症患者的临床案例[9]。

这是一项2a期单臂、开放标签、介入性临床试验，共有7名新冠肺炎重症患者连续五天接受了初始日剂量为2.0 × 10^8 纳米囊泡的干细胞外泌体，每名患者总累积治疗剂量为1.0 × 10^9纳米囊泡。

所有7名新冠肺炎患者在雾化吸入期间或雾化吸入后，对外泌体耐受良好，没有证据表明出现预先指定的不良事件或临床不稳定、或者现有症状加重。七名患者的生命体征（体温、心率、呼吸频率和饱和氧）在五天的外泌体气雾剂吸入过程中保持稳定。

所有患者雾化吸入干细胞外泌体后，肺部病变均有不同程度的消退。如下图所示，患者1、患者2、患者3和患者7雾化吸入干细胞外泌体前后的代表性胸部CT图像。患者7是一名70岁的女性，自症状发作38天后住院，自症状出现47天后接受气雾剂治疗，其肺部影像学改善最为明显。

小结

随着呼吸道健康问题频发，咽痛、咳嗽等症状困扰众人，干细胞外泌体雾化治疗为呼吸道养护开辟了新路径。干细胞外泌体，作为干细胞分泌的微小囊泡，携带着丰富的生物活性分子，能在细胞间传递信息，调节细胞功能。当它通过雾化吸入方式进入人体，能迅速抵达肺部，发挥抗炎与修复作用，有效缓解呼吸道症状，促进肺部损伤愈合。未来，随着研究的深入和技术的成熟，干细胞外泌体雾化有望成为呼吸道养护的更为广泛的手段，为更多患者带来健康希望。

参考文献：

[1] Sophia Ng,Raffael Nachbagauer,Ángel Balmaseda, et al. Novel correlates of protection against pandemic H1N1 influenza A virus infection. Nature Medicine. 2019;25 (6):962-967. doi:10.1038/s41591-019-0463-x

[2] https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

[3] Azhdari, M.H.; Goodarzi, N.; Doroudian, M.; MacLoughlin, R. Molecular Insight into the Therapeutic Effects of Stem Cell-Derived Exosomes in Respiratory Diseases and the Potential for Pulmonary Delivery. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 6273.

[4]Zheng, Y.; Liu, J.; Chen, P.; Lin, L.; Luo, Y.; Ma, X.; Lin, J.; Shen, Y.; Zhang, L. Exosomal miR-22-3p from human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells protects against lipopolysaccharid-induced acute lung injury. Life Sci. 2021, 269, 119004.

[5]Cassady, S.J.; Lasso-Pirot, A.; Deepak, J. Phenotypes of Bronchopulmonary Dysplasia in Adults. Chest 2020, 158, 2074-2081.

[6]Bancalari, E.; Jain, D. Bronchopulmonary Dysplasia: 50 Years after the Original Description. Neonatology 2019, 115, 384-391.

[7]Thompson, A.A.R.; Lawrie, A. Targeting Vascular Remodeling to Treat Pulmonary Arterial Hypertension. Trends Mol. Med. 2017, 23, 31-45.

[8]Zhang, E.; Geng, X.; Shan, S.; Li, P.; Li, S.; Li, W.; Yu, M.; Peng, C.; Wang, S.; Shao, H.; et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells reverse epithelial-mesenchymal transition potentially via attenuating Wnt/beta-catenin signaling to alleviate silica-induced pulmonary fibrosis. Toxicol. Mech. Methods 2021, 31, 655-666.

[9]Papi, A.; Brightling, C.; Pedersen, S.E.; Reddel, H.K. Asthma. Lancet 2018, 391, 783-800. ain, K.K. An Overview of Drug Delivery Systems. Methods Mol. Biol. 2020, 2059, 1-54.

[10] 倪忠, 罗凤鸣, 王吉梅,等. 针对新型冠状病毒肺炎患者的雾化吸入治疗的建议[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(2):5.

[11]Zhu YG, Shi MM, Monsel A, Dai CX, Dong X, Shen H, Li SK, Chang J, Xu CL, Li P, Wang J, Shen MP, Ren CJ, Chen DC, Qu JM. Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2022 May 26;13(1):220. doi: 10.1186/s13287-022-02900-5. PMID: 35619189; PMCID: PMC9135389.

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