c-MET靶点再掀巨浪，ADC破局而来？

c-Met（间充质-上皮转化因子）与 RON 同属于MET家族，是一种受体酪氨酸激酶，表达于多种上皮细胞表面，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。HGF/c-MET轴在胚胎发育、组织修复及细胞迁移中发挥重要生理作用，但一旦异常激活，将成为强力的致癌驱动通路。

c-MET在多种实体瘤中频繁异常激活，包括基因扩增、外显子14跳跃突变（METex14 skipping）、蛋白过度表达或激活性点突变等方式，从而触发PI3K/AKT、RAS/MAPK、STAT3等多条下游信号通路，推动肿瘤的增殖、转移、抗药性以及免疫逃逸。c-MET的异常活化被认为与多种肿瘤发生密切相关，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等。

c-Met 的结构 & c-Met 单克隆抗体和小分子抑制剂的结合位点

c-MET 研发历程

回顾c-MET靶点的研发历程，其发展大致经历了三轮"浪潮"。

01、小分子抑制剂

第一轮是以小分子抑制剂为代表的早期尝试，如Capmatinib、Tepotinib和Savolitinib，主要用于治疗MET突变型NSCLC。尽管起步较早，疗效明确，但因突变比例有限、疗效窗口狭窄，其后续发展面临挑战。

02、双抗

第二轮则由双抗技术推动，以EGFR/c-MET双抗Amivantamab为标志，不再依赖基因突变筛选，通过双靶点协同阻断显著提升治疗获益，将一线治疗疾病进展风险降低 30%，尽管当前年销售额仅8亿美元，但在去年12月5日的投资者日上，强生公司放出一个重磅炸弹：其核心产品之一的Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%，根据此优异数据可知，EGFR/c-MET双靶点药物有望成为NSCLC治疗领域的重磅产品。

03、ADC技术

经历多年发展，ADC技术正式加入c-MET治疗"大乱斗"，推动c-MET靶点重回肿瘤研发热点，带来了第三轮"浪潮"。2024年，艾伯维推出基于telisotuzumab vedotin的ADC药物Emrelis，首次将ADC技术成功引入c-MET高表达肿瘤治疗领域。在II期临床中，Emrelis取得了34.6%的客观缓解率（ORR）和14.6个月的中位总生存期（OS），充分展现了ADC技术在c-MET治疗上的独特优势。

c-MET 在研药物

如今，c-MET靶点正再次成为肿瘤治疗研发的热点赛道。据不完全统计，全球已有超过200项围绕c-MET的在研项目，涵盖小分子、单抗、双抗、三抗、ADC乃至双抗ADC等不同技术路径，赛道参与者既有三大传统药企，也有国内众多创新型Biotech积极入局。

数据来源：新药情报库

从最初的小分子抑制剂，到多功能抗体，再到精确打击的ADC技术，c-MET靶点的命运一次次随着技术的革新而焕发新生。

据Evaluate Pharma预测，c-Met ADC全球峰值销售额可达30亿美元，更验证了其自主研发能力。正如HER2因ADC而获得适应症的重大拓展，c-MET也正从"突变靶点"走向"表达靶点"甚至"泛瘤种靶点"。在技术驱动、内卷之下，一场新变局也正在加速到来。

参考资料：

[1]https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0796-y

[2]https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-16-0472

[3]https://www.asco.org/annual-meeting

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