肺癌中EGFR E746-A750缺失

肺癌中EGFR E746-A750缺失通过外泌体抑制树突状细胞功能

携带EGFR突变的肺癌患者对PD-1/PD-L1抗体治疗反应不佳。此前尚不清楚EGFR突变是否独立影响机体的抗肿瘤免疫反应。近日，南京医科大学附属肿瘤医院冯继锋课题组在《Oncogene》杂志发表研究，发现EGFR E746-A750缺失的肺癌细胞可通过分泌携带突变EGFR的外泌体作用于树突状细胞，抑制其抗肿瘤免疫功能。

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）在EGFR野生型肺癌患者中疗效显著，但EGFR突变型患者获益有限，其根本机制尚未明确。研究发现，EGFR突变型肺肿瘤组织常缺乏肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这可能是EGFR突变型患者对免疫检查点抑制剂反应差的核心原因。此外，EGFR突变是否独立诱导免疫抑制仍不清楚。

树突状细胞（DC）是关键的抗原呈递细胞，可激活初始T细胞分化为效应/记忆T细胞。DC在免疫治疗中的作用已被证实，但肿瘤微环境可促使髓样细胞（包括DC前体）转化为免疫抑制细胞，导致肿瘤免疫逃逸。

外泌体是多种细胞分泌的小囊泡，可在异质细胞间传递信息。肿瘤来源的外泌体可能参与肿瘤细胞与抗原呈递细胞间的通讯。研究假设EGFR突变肺癌细胞衍生的外泌体可能作用于DC，改变抗肿瘤免疫反应。

研究以EGFR E746-A750缺失突变（EGFR-19del）为模型，揭示EGFR突变与免疫微环境的关系。临床样本分析显示，EGFR-19del肺癌与肿瘤内CD8+ T细胞缺乏相关。在异种移植瘤模型中，表达EGFR-19del的Lewis肺癌（LLC）在肿瘤早期即表现为低T细胞密度，且肿瘤和引流淋巴结（LN）中的DC表型异常。重要的是，EGFR-19del DC在荷瘤小鼠和肺癌患者LN中均可检出，且LN内T细胞增殖活性显著降低。体外实验表明，EGFR-19del LLC细胞通过外泌体抑制DC功能，将活性EGFR-19del转移至DC表面。EGFR-19del肿瘤来源的外泌体显著促进肿瘤进展并诱导免疫抑制。吉非替尼联合GM-CSF治疗可恢复DC功能，增强PD-L1抗体疗效，恢复肿瘤T细胞浸润。该研究揭示了EGFR E746-A750缺失突变通过外泌体抑制DC抗肿瘤免疫的机制。

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